肿瘤宏环境——癌症代谢的下一个前沿

《TRENDS IN Cancer》：The tumor macroenvironment as cancer metabolism’s next frontier

　　

肿瘤对营养物质的失调利用最早在一个多世纪前被观察到，已被认为是癌症的标志（hallmark of cancer），并持续被临床用于肿瘤性疾病的成像。尽管历史上研究重点在癌细胞及其更近期的邻近细胞，代谢重编程（metabolic reprogramming）并不局限于肿瘤微环境（tumor microenvironment）。肿瘤还具有重编程全身细胞代谢的能力，包括远处部位的细胞，通常称为肿瘤宏环境（tumor macroenvironment）。局部肿瘤生态系统之外的非癌组织代谢改变正受到关注，但其起源和后果仍未被完全阐明。更深入理解这些变化可能揭示先前未被识别的疾病特征以及尚未探索的治疗干预机会。

论文解读：肿瘤宏环境作为癌症代谢的新前沿

肿瘤对营养物质的失调利用是癌症的经典标志，并长期用于肿瘤性疾病的临床成像。历史上，癌症代谢研究主要聚焦癌细胞自身，随后扩展至肿瘤微环境（tumor microenvironment，指肿瘤周围非恶性细胞、基质和信号网络）。然而，代谢重编程（metabolic reprogramming，指营养利用和代谢通路的系统性改变）并不限于局部微环境；肿瘤还可通过循环重编程远处非癌组织，形成肿瘤宏环境（tumor macroenvironment，指肿瘤局部生态系统之外全身非癌组织的代谢网络）。目前，局部肿瘤生态系统之外非癌组织的代谢改变正受到关注，但其起源和后果仍未被完全阐明；肿瘤诱导全身代谢紊乱的机制亦不清楚。因此，研究人员系统综述癌细胞代谢、肿瘤微环境代谢和宏环境代谢，重点讨论葡萄糖、谷氨酰胺和脂质，提出肿瘤宏环境是癌症代谢的下一前沿，并指出癌症应被视为重塑整个机体代谢平衡的系统性病理。该综述发表于《TRENDS IN Cancer》。其意义在于：更深入理解恶性肿瘤对机体的总代谢负担，可能为肿瘤生物学新范式奠定基础，并揭示新的诊断和/或治疗策略。

关键方法概述：作为综述，研究人员未开展原始实验，而是整合细胞培养研究、动物肿瘤模型、同位素示踪、正电子发射断层扫描（PET，positron emission tomography）、血浆/血清代谢组学以及尚需发展的单细胞代谢组学等文献证据；文中未涉及特定样本队列来源，讨论人类血浆谷氨酰胺浓度等但未注明队列来源。

研究结果如下。The expanding landscape of cancer metabolism：通过历史梳理Otto Warburg、Judah Folkman等研究，指出癌症代谢研究范围从癌细胞扩展至微环境和宏环境。Box 1 Understanding the Warburg effect：通过线粒体活性和NADH溢出证据，指出乳酸产生是线粒体过载时过剩葡萄糖的溢出机制。Defining the metabolic demands of cancer cells：通过体外转化细胞研究，指出癌基因信号重编程代谢以支持增殖，并聚焦葡萄糖、谷氨酰胺和脂质。Box 2 Beyond glucose, glutamine, and lipids：通过近期酮体等证据总结，指出酮体对癌症的作用具有多效性和情境依赖性。Glucose（癌细胞代谢需求）：通过PET和培养/肿瘤组织研究，指出肿瘤高摄取葡萄糖并常将其发酵为乳酸。Glutamine（癌细胞代谢需求）：通过细胞和体内研究，指出谷氨酰胺支持生物合成、三羧酸（TCA，tricarboxylic acid）循环和氧化还原稳态。Lipids（癌细胞代谢需求）：通过脂质代谢研究，指出脂质用于膜合成、能量和信号，外源摄取与从头合成依赖环境。Metabolic interactions in the tumor microenvironment：通过微环境研究总结，指出非恶性细胞与癌细胞存在互补或竞争性代谢互作。Glucose（微环境）：通过PET示踪和模型研究，指出髓系细胞可能高耗糖，反向Warburg效应和乳酸转移存在，葡萄糖耗竭可抑制T细胞功能。Glutamine（微环境）：通过共培养/模型研究，指出氨积累、癌相关成纤维细胞（CAFs，cancer-associated fibroblasts）回收氨及谷氨酰胺转移可影响免疫。Lipids（微环境）：通过脂肪细胞和CAFs研究，指出脂解和脂质转移支持肿瘤，并可影响免疫细胞。Tumors are metabolically coupled to distant organs：通过动物和人类代谢观察，指出肿瘤扰动全身代谢，癌症恶病质常见，且肿瘤与系统代谢双向影响。Box 3 Mechanisms of tumor-host interaction：通过机制总结，指出循环介质释放、营养竞争和神经信号是肿瘤-宿主互作的重要机制。Glucose（远处器官）：通过历史临床观察和同位素示踪，指出胰岛素抵抗和肝糖异生增加，可能形成Cori循环（Cori cycle，乳酸/丙氨酸经肝糖异生再供能的循环）。Glutamine（远处器官）：通过动物模型，指出骨骼肌谷氨酰胺合成和释放增加、肝摄取增加，但并非所有肿瘤都大量利用谷氨酰胺。Lipids（远处器官）：通过动物和人类研究，指出脂肪组织脂解增加、脂合成减少，棕色/米色脂肪产热可限制肿瘤获取营养。Concluding remarks and future perspectives：通过综合证据，指出宏环境可通过血浆/血清代谢组学研究，受饮食和运动影响，并可药理学靶向宿主组织代谢。Outstanding questions：通过提出待解决问题，指出需明确肿瘤诱导远处组织变化的差异、营养竞争、肝糖异生驱动因素、恶病质分解代谢驱动、组织间联系以及生活方式和药物靶向策略。

讨论部分强调，肿瘤宏环境受饮食、运动等外部变量影响，可能通过干预影响疾病进展；需在人群水平分析患者血浆/血清中的代谢物和脂质；除生活方式外，可药理学靶向宿主组织代谢过程。将代谢治疗焦点从癌细胞扩展至宿主器官具有吸引力，因为健康组织突变倾向较低、代谢灵活性较低，且可提供更多靶点。研究结论部分翻译：最终，更深入理解恶性肿瘤对机体的总代谢负担，将为肿瘤生物学新范式奠定基础，并可能揭示独特的诊断和/或治疗策略。