抑郁症昼夜节律亚型的临床与遗传特征——来自澳大利亚抑郁症遗传研究（AGDS）的证据

《The British Journal of Psychiatry》：Clinical and genetic correlates of a circadian subtype of depression in the Australian Genetics of Depression Study

　　

背景：尽管通常接受的抑郁亚型反映表型差异，但在识别离散的病理生理通路、生物标志物或差异化治疗策略以有效指导临床管理方面进展甚微。目的：基于临床病程、差异化药物反应（自我报告）和遗传风险谱，检验抑郁症昼夜节律亚型的生物学效度和临床效用。方法：横断面数据来自全国性澳大利亚抑郁症遗传研究。参与者根据至少满足三项二分类昼夜节律相关特征的标准被分类为“昼夜节律”或“非昼夜节律”抑郁亚型：社会时差、季节性、睡眠中点延迟、晚型时序型、晨间疲倦和嗜睡。比较临床病程特征。使用logistic回归模型研究对常用抗抑郁药的反应，以及与精神障碍和睡眠、昼夜节律、代谢和炎症性状的多基因风险评分（PGS）的关联。结果：共有2604名参与者（23%；80%女性；平均年龄37.87 ± 13.62岁）具有昼夜节律亚型。与非昼夜节律亚型相比，他们报告发病年龄更早（P < 0.001），临床特征更严重，包括（轻）躁狂样和精神病样体验、自杀倾向、心理痛苦和躯体主诉（均P < 0.001），抑郁发作期间体重增加（P < 0.001），对选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）的应答较差（比值比（OR）0.88 [95%置信区间（CI）0.82，0.94]）和对5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRIs）的应答较差（OR 0.89 [95% CI 0.83，0.97]），以及更多副作用。具有昼夜节律亚型与更高的注意力缺陷多动障碍（ADHD）PGS（OR 1.11 [95% CI 1.06，1.17]）、重性抑郁（OR 1.11 [95% CI 1.06，1.16]）、焦虑（OR 1.10 [95% CI 1.04，1.15]）、双相障碍（OR 1.09 [95% CI 1.04，1.14]）、体重指数（BMI）（OR 1.09 [95% CI 1.05，1.14]）、甘油三酯（OR 1.10 [95% CI 1.06，1.16]）、白介素-6（IL-6）（OR 1.08 [95% CI 1.03，1.13]）、更高胰岛素抵抗（OR 1.08 [95% CI 1.04，1.13]）、更晚睡眠中点（OR 1.15 [95% CI 1.10，1.21]）、失眠（OR 1.08 [95% CI 1.03，1.13]）和更晚时序型（OR 0.68 [95% CI 0.65，0.71]）相关。结论：这些发现支持抑郁症昼夜节律亚型作为一种临床表型具有表面效度和潜在临床效用。在独立重复验证之前，有必要研究其生物学机制和预测效用。

重性抑郁障碍（MDD）具有高度异质性，临床表现和治疗反应模式差异明显，可能反映多种潜在病理生理机制。尽管经过数十年研究，多数已提出的心境障碍临床亚型在预后或治疗反应方面差异有限，因此国际治疗指南主要强调严重度、持续性和复发性等维度，常导致对常用抗抑郁药的反复试错处方。更早识别不同疾病通路，可能有助于在更早临床阶段实施更有效的个体化干预。既有证据提示昼夜节律紊乱是导致抑郁症状的病理生理机制之一，并提出“昼夜节律抑郁”作为一种跨诊断临床构念。其表型特征被提出包括24 h睡眠-觉醒周期紊乱、日间活动减少、低能量和发作期体重增加，并与发病年龄早、双相样特征、对常用抗抑郁药（如SSRIs）反应差以及心代谢/炎症共病相关。新兴心境障碍中已报告昼夜节律失调的客观标志物；活动记录仪所得昼夜节律指标具有遗传性，双相障碍（BD）和MDD遗传风险与昼夜节律延迟相关，时钟基因变异亦可能参与心境障碍发生，晚型时序型与SSRIs和SNRIs反应较差相关。
本研究利用一项全国性、>10 000名抑郁成人遗传信息研究，目标为：（a）采用一组昼夜节律相关自报标志物构建昼夜节律表型；（b）调查该昼夜节律亚型的相关因素，包括症状、临床病程和自报常用抗抑郁药治疗反应；（c）检验该亚型与相关精神障碍、躯体健康及睡眠/昼夜节律性状遗传风险之间的关联。研究人员提出，相对于“非昼夜节律”亚型（残余病例），昼夜节律亚型应与更严重特征（如发病年龄更早）、对常规抗抑郁药反应更差以及BD、代谢和炎症标志物遗传风险更高相关；总体目标是检验该构念是否可作为有效且临床有用的表型，以指导未来分层。该研究是对暂定昼夜节律标准界定抑郁症昼夜节律亚型的初步探索。
关键技术方法（≤250字）：数据来自澳大利亚抑郁症遗传研究（AGDS）全国队列，分析2016年9月至2018年9月第一次数据冻结；纳入遗传推断欧洲 ancestry、PGS 完整且至少3项昼夜标准者11 380名（75%女性；平均年龄43.8 ± 15.3岁）。采用在线自报问卷评估人口学、临床病程、10种常用抗抑郁药疗效与25项副作用；以6项昼夜标准（季节性全球季节性评分（GSS）≥11、年龄校正睡眠中点延迟、年龄校正社会时差、晨型-夜型问卷（MEQ）所测晚型时序型、嗜睡、晨间疲倦）中≥3项定义昼夜亚型。DNA经Illumina芯片分型、质控与插补，使用SBayesRC权重经PLINK计算PGS。采用logistic回归并作Bonferroni校正，另做敏感性分析。
研究结果如下。
昼夜节律标准的分布：在11 380名具有至少3项昼夜标准非缺失数据的参与者中，2604名（23%；80%女性；平均年龄37.87 ± 13.62岁）被归类为昼夜节律亚型。该亚型中最常满足的标准为嗜睡（84%），其次为晨间疲倦（83%）、晚型时序型（68%）、睡眠中点延迟（42%）和季节性（41%）；最少满足的是社会时差（35%）。最常见标准组合为嗜睡、晨间疲倦和晚型时序型（18%）。通过6项标准的分布和组合分析得出该亚型特征。
人口学与临床特征：与非昼夜节律亚型（n = 8776）相比，昼夜节律亚型参与者更年轻（37.87 ± 13.62 vs 45.56 ± 15.30岁，P < 0.001），女性更多（80% vs 73%，P < 0.001），发病年龄更早（18.68 ± 8.40 vs 23.20 ± 11.84岁，P < 0.001），（轻）躁狂样体验（2.99 ± 2.06 vs 2.46 ± 2.08）、精神病样体验（1.18 ± 1.54 vs 0.78 ± 1.26）、自杀倾向（8.18 ± 10.65 vs 4.96 ± 8.68）、心理痛苦（5.40 ± 3.72 vs 3.56 ± 3.57）和躯体主诉（6.33 ± 3.43 vs 4.10 ± 3.34）更严重（均P < 0.001），抑郁发作期体重增加更常见（P < 0.001）；自报BD诊断者为12% vs 9%。最大效应量见于年龄（Cohen’s d = 0.531）和发病年龄（Cohen’s d = 0.440）。通过组间比较分析得出临床病程更重。
遗传特征：精神障碍PGS方面，昼夜节律亚型与ADHD（OR 1.11 [95% CI 1.06，1.17]；P_Bonf < 0.001）、MDD（OR 1.11 [95% CI 1.06，1.16]；P_Bonf < 0.001）、焦虑（OR 1.10 [95% CI 1.04，1.15]；P_Bonf < 0.001）和BD（OR 1.09 [95% CI 1.04，1.14]；P_Bonf = 0.005）更高遗传风险相关；精神分裂症PGS关联未通过Bonferroni校正，神经质和自闭症PGS无关联。躯体健康PGS方面，与BMI（OR 1.09 [95% CI 1.05，1.14]；P_Bonf = 0.003）、甘油三酯（OR 1.10 [95% CI 1.06，1.16]；P_Bonf < 0.001）、IL-6（OR 1.08 [95% CI 1.03，1.13]；P_Bonf = 0.038）和胰岛素抵抗（OR 1.08 [95% CI 1.04，1.13]；P_Bonf = 0.011）较高PGS相关；高密度脂蛋白PGS较低、偏头痛、C反应蛋白、2型糖尿病、冠状动脉疾病和空腹胰岛素等关联未通过校正。睡眠与昼夜节律性状PGS方面，与较低时序型PGS（即更高晚型倾向；OR 0.68 [95% CI 0.65，0.71]；P_Bonf < 0.001）、较高失眠PGS（OR 1.08 [95% CI 1.03，1.13]；P_Bonf = 0.043）和较高睡眠中点PGS（即更高晚睡中点倾向；OR 1.15 [95% CI 1.10，1.21]；P_Bonf < 0.001）相关；低相对振幅和较短睡眠时长关联未通过校正。通过PGS-logistic回归分析得出昼夜节律亚型具有可区分遗传谱。
治疗反应结局：昼夜节律亚型与SSRIs疗效较低（OR 0.88 [95% CI 0.82，0.94]；P_Bonf < 0.001）和SNRIs疗效较低（OR 0.89 [95% CI 0.83，0.97]；P_Bonf = 0.023）相关，但与米氮平（OR 0.96 [95% CI 0.82，1.12]）或阿米替林（OR 0.97 [95% CI 0.81，1.16]）疗效无显著关联。该亚型与广泛自报副作用相关，包括流涕、肌肉疼痛、视物模糊、便秘、嗜睡、腹泻、疲乏、入睡困难、出汗、激越、自杀未遂、震颤、口干、头痛、体重增加、自杀想法、焦虑、性欲下降、头晕和恶心；皮疹、其他副作用、无副作用或体重下降无显著关联。通过药物反应logistic回归得出差异化治疗反应。
讨论部分总结：在该严重复发型抑郁成人大型遗传信息队列中，23%被归类为昼夜节律亚型；其更年轻、女性更多、发病更早，抑郁发作次数和症状维度严重度更高。该亚型与SSRIs和SNRIs自报疗效较低及更多副作用相关，提示临床效用。由于更高抑郁严重度通常被视为抗抑郁药反应增强的预测因素，本研究发现相反，可能具有临床意义，并支持该亚型由独特病理生理机制驱动的假设。遗传上，昼夜节律病例具有ADHD、MDD、焦虑和BD更高遗传风险，睡眠-觉醒周期表型（睡眠中点延迟、失眠、晚型偏好）及代谢（胰岛素抵抗、BMI、甘油三酯）和炎症（IL-6）标志物更高遗传风险。上述临床、治疗反应和遗传发现支持昼夜节律亚型为独特且临床相关的抑郁谱。讨论还比较了非典型抑郁、免疫代谢抑郁和双相抑郁等亚型，认为昼夜节律表型由24 h睡眠-觉醒及昼夜节律相关标志物特异性定义，与部分亚型有重叠但可分离；其作为跨诊断表型，可能覆盖目前归类为其他抑郁、双相或躯体障碍的一部分个体。临床上，定义昼夜节律亚型可能支持更个体化照护，尤其可能优先受益于明确靶向昼夜节律系统的行为或药物治疗（时间疗法）。局限包括自报调查的回忆偏倚、横断面设计难以推断因果、抗抑郁药大类分类可能掩盖异质性、仅限遗传推断欧洲 ancestry、标准未直接捕捉内部生理昼夜节律标志物、多数标准为习惯性/特质样而嗜睡为发作期评估、暂定标准等权且未预设切点，以及“晨间疲倦”标签的未来改进需求。研究结论翻译：这些发现支持抑郁症昼夜节律亚型作为一种临床表型具有表面效度和潜在临床效用。在独立重复验证之前，有必要研究其生物学机制和预测效用。