《Methods and Protocols》：The Chemo-Gut Probiotic Trial Protocol: A Double-Blind Randomized Controlled Trial Investigating the Effects of a Multi-Strain Probiotic on Gut Microbiota, Gastrointestinal Symptoms, and Psychosocial Health Among Cancer Survivors
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背景：癌症幸存者在治疗结束后长期承受慢性胃肠道（GI）和心理社会健康症状，并伴有肠道微生物多样性降低。这可能损害其长期健康与福祉。目前尚无研究同时考察益生菌对胃肠道和心理社会症状的联合管理作用，亦未考察其对治疗结束后癌症幸存者肠道菌群组成的影响。目的：考察益生
背景：癌症幸存者在治疗结束后长期承受慢性胃肠道（GI）和心理社会健康症状，并伴有肠道微生物多样性降低。这可能损害其长期健康与福祉。目前尚无研究同时考察益生菌对胃肠道和心理社会症状的联合管理作用，亦未考察其对治疗结束后癌症幸存者肠道菌群组成的影响。目的：考察益生菌与安慰剂对照对（i）腹痛和抑郁症状（主要结局）的影响；（ii）（a）胃肠道（即胀气/腹胀、腹泻和便秘）及心理社会（即焦虑、认知功能和疲劳）症状，以及（b）肠道菌群组成的影响；（iii）细菌与胃肠道和心理社会症状之间的关系。方法：本双盲、安慰剂对照、双臂随机试验将招募N = 66名参与者，按1:1比例分配至益生菌组或安慰剂组，干预为期12周。纳入标准为：确诊为实体瘤或血液癌的成年幸存者，在过去5年内完成化疗，且表现出升高的胃肠道或心理社会症状。益生菌胶囊含有鼠李糖乳酪杆菌（Lacticaseibacillus rhamnosus）、瑞士乳杆菌（Lactobacillus helveticus）和动物双歧杆菌乳亚种（Bifidobacterium animalis subsp. lactis）菌株的复方制剂，每日口服一次。将在基线和第12周采集粪便样本，并使用16S rRNA基因测序进行分析。胃肠道和心理社会调查问卷将在基线、第6周和第12周完成。将采用描述性统计、频数分析、配对样本t检验、线性混合模型和Spearman相关分析。结论：研究人员探索了一种基于微生物群的新型干预措施，用于治疗癌症治疗后的慢性胃肠道和心理社会症状。研究结果以及对以人为中心的知识转化的承诺——通过制作信息材料——将使人们能够就自身健康做出知情决策。
论文解读文章
一、研究背景与问题提出
2025年加拿大预计新增约254,800例癌症诊断，许多癌种的5年生存率已超过85%。然而，生存率的提高带来了一个新的临床挑战：大量癌症幸存者在治疗结束后数月乃至数年内持续承受慢性且令人痛苦的胃肠道和心理社会症状，严重影响其生活质量、维持治疗依从性和后续随访护理，并带来癌症相关残疾和医疗资源使用等经济负担。现有治疗手段存在明显不足——针对功能性胃肠病，药理学策略（如泻药或止泻药）的有效性满意度不足一半；心理社会症状的治疗虽有抗抑郁药、抗焦虑药和认知行为疗法等选择，但许多患者对补充与替代医学策略表现出浓厚兴趣和偏好，尤其是天然健康产品如益生菌。
既往文献表明，化疗诱导的肠道菌群紊乱可能对患者的心理社会结局和认知功能产生不利影响。研究人员前期工作首次系统描述了癌症幸存者治疗后的胃肠道症状特征，发现最常见症状包括便秘（53.6%）、腹泻（50.5%）和腹痛腹胀（54.9%），症状平均持续30.5个月。研究还发现，化疗与更严重的腹痛、胀气和腹胀相关，放疗与更严重的腹泻相关。更重要的是，研究人员首次证明化疗后肠道菌群可能存在长期紊乱（生态失调），并发现特定细菌与特定心理社会症状相关——例如，Intestinibacter丰度降低与认知功能较差和抑郁症状较多相关。基于化疗驱动的微生物群-肠-脑轴失调模型，化疗通过增加肠道通透性导致脂多糖（LPS）等细菌毒素进入血液，引发促炎细胞因子升高和下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴失调，最终导致全身性炎症、皮质醇升高、血清素和脑源性神经营养因子（BDNF）水平改变，从而引发心理和认知问题。
尽管已有系统综述表明益生菌补充可改善癌症患者的胃肠道症状和生活质量，并可显著减轻白血病患者化疗诱导的胃肠道症状，但现有研究大多聚焦于接受积极治疗的大肠癌、白血病或盆腔区域癌症患者，涉及幸存者且采用严格随机对照设计的研究极少。Lee等人（2018）虽在60名结直肠癌幸存者中证实12周益生菌干预可显著改善所有心理社会结局并减少胃肠道症状，但该队列仅包含结直肠癌幸存者，限制了结果的普适性。目前尚无研究在多癌种、治疗结束后的癌症幸存者群体中，以安慰剂对照随机对照试验（RCT）设计同时考察益生菌对胃肠道和心理社会症状以及肠道菌群的影响。因此，研究人员提出假设：（1）摄入多菌株益生菌6周和12周与癌症幸存者腹痛和抑郁症状减轻相关；（2）摄入多菌株益生菌6周和12周与胃肠道（胀气/腹胀、腹泻和便秘）和心理社会（焦虑、认知功能和疲劳）症状减轻相关。
二、研究设计与方法
本研究为双盲、安慰剂对照、双臂随机试验，已获得阿尔伯塔癌症委员会健康研究伦理委员会批准（伦理编号：HREBA.CC-22-0289），并在ClinicalTrials.gov注册（NCT06088940）。研究计划招募66名参与者，按1:1比例随机分配至益生菌组或安慰剂组，干预12周。纳入标准包括：18岁及以上、确诊为血液癌（白血病、霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤）、乳腺癌、骨肉瘤、尤文肉瘤、妇科癌（宫颈癌、子宫内膜癌或子宫癌）、前列腺癌、睾丸癌、食管癌、胃癌、喉癌、口腔咽癌或甲状腺癌、I-IV期（包括转移但病情稳定且已停止治疗者）、已完成化疗（可合并放疗、手术、免疫治疗或激素治疗）、末次癌症治疗后5年内（重点招募治疗后1年内者）、经PROMIS短表评估表现出临床升高的胃肠道和/或心理社会症状。排除标准包括：中枢神经系统肿瘤或结直肠癌诊断、目前正在接受免疫治疗、研究参与前1个月内使用过抗生素和/或每日益生菌（包括益生菌酸奶）、癌症诊断前已确诊肠易激综合征或炎症性肠病、免疫功能低下或免疫受损（如HIV或长期皮质类固醇治疗）、对研究产品成分过敏或不耐受等。
干预用益生菌含有鼠李糖乳酪杆菌、瑞士乳杆菌和动物双歧杆菌乳亚种菌株的专有复方制剂，每粒胶囊在货架期结束时的总剂量为9 × 109菌落形成单位（CFU）。安慰剂为麦芽糊精，在外形、外观和质地上与益生菌完全相同。随机化采用计算机生成的分层随机化策略，按1:1比例平衡年龄和性别，在REDCap中实施。包装采用六位数字编码，确保参与者和设盲的研究团队成员无法识别分组。所有研究程序均在参与者家中远程进行，包括筛查、知情同意、粪便样本采集、在线问卷和产品服用。粪便样本在基线和第12周采集，使用16S rRNA基因V3-V4区域测序分析肠道菌群组成，并使用菌株特异性引物通过实时荧光定量PCR检测和定量粪便样本中的益生菌菌株。
三、研究结果
试验状态：本试验于2024年5月开始招募。由于2024年10月新癌症中心启用导致招募延迟。截至2026年2月，30名参与者已完成试验，9名正在积极入组中。报告的不良事件很少，如开始补充后感到腹胀或恶心。干预方案依从性为80-100%。不符合入组资格的最常见原因包括：未达到胃肠道和/或心理社会症状的最低阈值、癌症诊断不符合资格（如结直肠癌）、或尚未完成积极的癌症治疗（如化疗和放疗）。已入组参与者对研究体验总体表示满意。
样本量调整：研究人员原计划招募N = 54名参与者以检测主要目标的中等效应量。由于招募困难，现已调整计算，目标招募N = 50名幸存者，每组25名。样本量减少后，检验效能预计降至0.80。招募困难的主要原因是许多患者在初始治疗（如化疗）结束后长期维持免疫治疗，出于安全考虑，研究不能纳入接受免疫治疗等积极癌症治疗的患者。
四、讨论与结论
意义与传播：本研究在创新性方面具有独特价值——首次采用综合结局指标体系，同时考察益生菌干预对胃肠道和心理社会症状以及肠道菌群的影响。研究结果对改善临床实践中的症状管理和治疗依从性具有重要意义，可满足癌症幸存者的关键未满足需求。值得注意的是，两位合作者本身就是癌症幸存者，定期参与患者倡导活动，确保患者优先事项得到满足且研究结果能为最需要的人——患者——所获取。研究结果将在国内外会议传播并发表在开放获取的同行评审期刊上。非处方便利可得的益生菌可能为症状管理提供比处方药和其他药物更可及、更有效的替代方案。益生菌补充还可能通过使治疗相关症状更可耐受而增强常规癌症治疗的依从性。此外，研究所得知识将帮助临床医生更好地为患者提供益生菌用于症状管理的建议，并使患者能够就自身健康做出知情决策。根据研究结果，研究人员将制作患者教育材料，包括信息图表和面向患者支持团体的网络研讨会。
局限性：首先，鉴于样本的多样化特征（包括癌症类型、症状和饮食摄入），样本被认为是异质性的。虽然异质性样本更反映真实世界临床环境，但可能引入显著的临床和统计变异性。其次，主要和次要变量主要为自我报告，引入了同源偏倚的可能性，可能夸大变量之间的关联。第三，由于样本量减少，统计效能降低，进一步限制了检测益生菌是否可能缓解目标症状的能力。
结论：这项创新研究旨在确定12周多菌株益生菌（对比安慰剂）干预是否能改善治疗结束后癌症幸存者的胃肠道症状（即腹痛、胀气/腹胀、腹泻和便秘）和心理社会健康（即抑郁、焦虑、认知功能和疲劳）。本试验还将首次在此背景下考察肠道微生物组组成，以确定益生菌是否影响肠道微生物组成，以及这些变化是否与胃肠道和心理社会症状相关。如果成功，该干预措施可能为癌症幸存者提供一种低风险、更可及的选择来解决慢性胃肠道和心理社会问题，并使患者能够就自身健康和福祉做出知情决策。
