邻苯二甲酸酯暴露与乳腺癌：基于代谢物特异性分析的流行病学证据系统综述与Meta分析

《Women》：Phthalate Exposure and Breast Cancer: A Systematic Review and Meta-Analysis of Epidemiological Evidence

　　

邻苯二甲酸酯（Phthalates）是一类广泛使用的具有内分泌干扰特性的化学品；然而，关于其与乳腺癌（breast cancer）关联的流行病学证据仍不一致。因此，研究人员旨在综合现有关于邻苯二甲酸酯暴露与乳腺癌关联的流行病学证据，并通过代谢物特异性Meta分析（metabolite-specific meta-analyses）来量化这些关联。研究人员对截至2026年6月1日在PubMed、Web of Science、EBSCO和LILACS中检索到的流行病学研究进行了系统综述和Meta分析。研究人员采用随机效应模型（random-effects models）进行了代谢物特异性Meta分析，比较最高与最低暴露类别，并进行了统一到一个标准差（one-standard-deviation, 1-SD）暴露尺度的补充分析。研究人员在系统综述中纳入了12项研究。在主要分析中，邻苯二甲酸单丁酯（monobutyl phthalate, MBP）/邻苯二甲酸单正丁酯（mono-n-butyl phthalate, MnBP）（合并比值比[OR]=0.81；95%置信区间[CI]：0.68–0.97）和邻苯二甲酸单苄酯（monobenzyl phthalate, MBzP）（合并OR=0.76；95% CI：0.62–0.93）与乳腺癌呈负相关，而主要Meta分析中纳入的其他代谢物未显示具有统计学显著性的关联。在统一尺度后，MBP/MnBP的负相关持续存在（合并OR=0.92；95% CI：0.85–0.99），邻苯二甲酸单乙酯（monoethyl phthalate, MEP）显示出负相关（合并OR=0.87；95% CI：0.77–0.99），而MBzP不再具有统计学显著性。这些负相关不应被解释为保护性生物学效应，因为它们可能反映偏倚、残余混杂或暴露错分。总体而言，证据显示邻苯二甲酸酯暴露与乳腺癌之间无一致的关联。

1. 引言
过去三十年间，全球乳腺癌负担显著增加，1990年新发病例约87.6万例，2022年升至230万例，同年约66.6万例死亡，乳腺癌已成为女性最常见癌症及癌症相关死亡主要原因。已知危险因素包括年龄、遗传易感性、生殖与激素史、肥胖、饮酒等。近年证据提示，具有内分泌干扰特性的环境化学物质如邻苯二甲酸酯可能参与乳腺癌发生。邻苯二甲酸酯是广泛使用的增塑剂和添加剂，存在于食品包装、个人护理产品、医疗器械等。因非化学结合，易于迁移至环境介质，人类通过饮食、吸入、皮肤吸收等途径暴露。吸收后迅速代谢为单酯及氧化代谢产物，可在尿中检测。部分邻苯二甲酸酯可能干扰激素信号及其他生物通路，如细胞增殖、氧化应激和炎症。然而流行病学证据不一致，且既往Meta分析存在局限，因此本研究旨在系统综合证据并进行代谢物特异性Meta分析。

2. 结果
2.1 研究筛选
通过数据库检索共获得2015条文献，排除重复后剩1240条，经标题摘要筛选后33篇进入全文评估，排除不符合纳入标准的21篇（未评估目标结局13篇、会议摘要2篇、研究人群重叠6篇），最终纳入12篇相关研究。

2.2 研究特征与定性综合
纳入的12项研究中，4项为病例对照研究，3项为前瞻性队列研究，3项为巢式病例对照研究，2项为横断面研究。6项来自北美，4项来自亚洲，2项来自欧洲。样本量从170到1,122,042不等。暴露评估方面，多数生物监测研究测量尿中邻苯二甲酸酯代谢物，并以尿肌酐校正；常见代谢物包括MEP、MBP/MnBP、MiBP、MBzP、MCPP、MEHP、MEHHP、MEOHP、MECPP、MMP等。研究采用了中位数、三分位、四分位、五分位等不同暴露分类，部分研究使用连续变量；一些研究还分析复合指标如ΣDEHP、ΣDBP等。另有研究通过母体化合物、药物相关暴露或环境DEHP浓度评估。结局确认方面，多数通过病理学确认、病历或医生判定、癌症登记等；一项研究依赖自我报告，一项研究评估乳腺癌复发而非原发。混杂因素包括年龄、绝经状态、BMI、生殖因素、吸烟、饮酒、激素使用等。偏倚风险评估：3项低风险、7项中风险、2项高风险，主要问题在混杂和暴露分类，结局测量和报告结果选择风险较低。

2.3 邻苯二甲酸酯代谢物与乳腺癌关联的Meta分析
2.3.1 主要Meta分析
按代谢物分组进行随机效应Meta分析。对于丁基邻苯二甲酸酯代谢物，MBP/MnBP最高暴露组与最低组相比，合并OR为0.81（95% CI: 0.68–0.97），I²=0%，显示负相关；MiBP无显著关联（OR=0.90，95% CI: 0.69–1.17）。DEHP代谢物MEHP、MEHHP、MEOHP、MECPP的合并OR均无统计学显著性，但MEHP和MECPP存在较明显异质性（I²分别为56.3%和62.8%）。亚组分析显示，在病理确诊乳腺癌的研究中，MEHP、MEHHP和MECPP呈正相关（OR分别1.56、1.55、1.72），而在未采用病理确诊的研究中无关联，组间差异显著；按研究设计分层未见显著差异。敏感性分析中，逐项排除研究未改变总体结果；排除特定研究后异质性降低。其余代谢物中，MEP无关联（OR=0.97，95% CI: 0.71–1.34，I²=68.6%），MBzP显示负相关（OR=0.76，95% CI: 0.62–0.93，I²=30.2%），MCPP无关联（OR=0.73，95% CI: 0.46–1.14，I²=68.5%）。Egger检验显示除MEHHP（p=0.035）外，多数代谢物无小研究效应。

2.3.2 统一尺度分析
为统一暴露度量，将效应估计转换为每增加一个标准差（1-SD）的合并OR。MBP/MnBP仍呈负相关（OR=0.92，95% CI: 0.85–0.99，I²=0%）；MiBP无关联（OR=0.93，95% CI: 0.81–1.06）。DEHP代谢物MEHP、MEHHP、MEOHP、MECPP均无显著关联，合并OR分别为1.01、1.03、1.06、0.95。MEP呈负相关（OR=0.87，95% CI: 0.77–0.99），MBzP不再显著（OR=0.87，95% CI: 0.71–1.06），MCPP无关联。统一分析总体上支持主要分析中MiBP和DEHP代谢物无关联的结论，但MEP、MBzP、MCPP结果有变化，需谨慎解读。

3. 讨论
本系统综述和Meta分析未发现邻苯二甲酸酯暴露与乳腺癌之间存在一致关联。高低暴露比较中，MBP/MnBP和MBzP呈负相关，MiBP、MEP、MCPP及DEHP代谢物无显著关联；统一1-SD尺度后，MBP/MnBP负相关持续，MEP出现负相关，MBzP不再显著。结果提示关联是代谢物特异性的，且随暴露操作化方式不同而变化。与既往Meta分析相比，本分析纳入了更新证据，在MBzP和MiBP等结果上有差异。负相关不应被解读为保护效应，可能反映偏倚、残余混杂或暴露错分。DEHP代谢物整体无关联，但病理确诊亚组中的正相关来自探索性分析，需谨慎。研究间异质性可能源于暴露评估方法和分类策略差异，高低比较与统一尺度分析是互补策略。

3.1 潜在生物学机制
生物学上，邻苯二甲酸酯可能通过干扰内分泌和细胞通路影响乳腺癌发生，包括性激素信号通路改变、氧化应激、炎症、细胞增殖调控异常等。不同代谢物的生物学效应可能不同，机制证据不能证明因果关系，尤其考虑到流行病学结果的异质性和方法学局限。

3.2 优势与局限
优势包括：更新和扩展了证据，进行代谢物特异性合成；除高低暴露比较外，还进行了1-SD统一尺度分析；采用逐项剔除敏感性分析和亚组分析。局限包括：每项Meta分析纳入研究数少（3–6项），统计功效不足；暴露评估差异大，许多研究依赖单次尿样，因邻苯二甲酸酯半衰期短和个体内变异，可能造成暴露错分；部分病例对照研究在诊断后采集样本，存在反向因果可能；残留混杂无法排除；Egger检验解释受限，MEHHP的小研究效应仅视为探索性。

3.3 知识空白与未来方向
现有前瞻性研究少，且缺乏诊断前重复测量。未来应开展纵向设计，采用重复的诊前尿液测量，减少个体内变异并评估关键窗口期暴露。需要提高暴露评估标准化，包括代谢物测量、分类定义和连续指标的使用。同时应更一致地调整已知乳腺癌危险因素。鉴于代谢物特异性模式，未来应分别研究单个邻苯二甲酸酯及其代谢物，并关注绝经状态、肿瘤特征等因素。同时，将前瞻性流行病学与实验和机制研究结合，有助于区分真实病因关联与方法学变异。

4. 材料与方法
本研究遵循PRISMA和MOOSE指南，方案已在PROSPERO注册（CRD420261433840）。
4.1 数据来源与检索策略
使用受控词汇和关键词组合，在PubMed、Web of Science、EBSCO和LILACS中检索，自建库至2026年6月1日，无语言限制。由两名研究人员独立筛选标题摘要和全文，分歧通过讨论或第三方解决。
4.2 研究问题与纳入标准
采用PECOS框架构建研究问题。研究对象为人类，暴露包括单个邻苯二甲酸酯、母体化合物、代谢物及组合指标；比较组为低暴露或参考暴露；主要结局为乳腺癌发生（也包括充分定义的现患病例），复发单独考虑；排除替代性中间结局。纳入设计包括队列、巢式病例对照、病例对照和横断面；排除无原始数据文献及动物实验等。
4.3 数据提取与质量评估
两名研究者独立提取数据，包括研究特征、暴露评估方法、结局、效应估计、协变量等。采用修改的偏倚风险框架评估七个领域（混杂、参与者选择、暴露分类、偏离预期暴露、缺失数据、结局测量、报告结果选择），每个领域和总体归为低、中、严重或极严重风险。重叠人群仅保留信息最完整者。
4.4 统计分析
对每种代谢物分别进行Meta分析，使用随机效应模型，DerSimonian–Laird法估计τ²。异质性用Q检验和I²评估，I²>40%时进行亚组分析。敏感性分析采用逐项剔除。为统一暴露尺度，根据Chêne和Thompson方法将估计转换为1-SD增加的OR，并视为补充分析。小研究效应用Egger检验（p<0.10为提示），因研究数少，结果仅作探索性解释。分析使用Stata 19.5。

5. 结论
本系统综述和Meta分析未发现邻苯二甲酸酯暴露与乳腺癌之间存在一致的关联模式。部分代谢物显示负相关，但随暴露度量变化；DEHP代谢物总体无显著关联。现有证据有限且异质，不足以对邻苯二甲酸酯暴露在乳腺癌中的作用做出明确结论。未来前瞻性研究应纳入重复的诊前测量和标准化暴露指标，以阐明代谢物特异性关联。