《Obesities》：Associations of FTO, FABP2, and ADRB3 Polymorphisms and Lifestyle Factors with Obesity-Related Traits Among Young Adults in North Macedonia
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肥胖是一种受遗传、生活方式及环境因素共同影响的复杂性疾病。本研究旨在探讨北马其顿青年成年人中FTO、FABP2及ADRB3基因多态性和生活方式因素与肥胖相关人体测量学及生化指标之间的关联。在最初招募的194名个体中，111名符合纳入标准并被纳入最
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肥胖是一种受遗传、生活方式及环境因素共同影响的复杂性疾病。本研究旨在探讨北马其顿青年成年人中FTO、FABP2及ADRB3基因多态性和生活方式因素与肥胖相关人体测量学及生化指标之间的关联。在最初招募的194名个体中，111名符合纳入标准并被纳入最终分析。研究人员采集血液样本用于生化分析及FTO、FABP2和ADRB3基因多态性的聚合酶链反应-限制性片段长度多态性（PCR-RFLP）分型。人体测量学指标采用标准化方法获取，而饮食习惯及其他生活方式因素则通过结构化问卷进行评估。统计分析在R软件中进行，以p < 0.05为差异具有统计学意义。饮食与体质指数（BMI）的关联最强（p < 0.001）。FABP2 Ala/Thr基因型与BMI显著相关（p = 0.03），FTO A/T基因型亦与BMI显著相关（p = 0.01）。ADRB3多态性与生化参数显著相关。上述研究结果表明，生活方式因素及遗传变异（尤其是FTO和FABP2基因）均与北马其顿青年成年人的肥胖相关性状存在关联。
论文解读文章
一、研究背景与意义
肥胖已成为21世纪全球最重大的公共卫生挑战之一。据世界肥胖联盟及世界卫生组织（WHO）2025年的估计，全球超过20亿成年人超重，其中逾9亿人患有肥胖症。肥胖的流行趋势在发达国家和发展中国家均持续上升，其中低收入和中等收入国家的增速最为迅猛。北马其顿作为发展中国家，正经历着超重和肥胖的日益流行，其学龄儿童的超重和肥胖率已处于较高水平，这主要归因于低水平的体力活动和不健康的饮食模式。类似的趋势也出现在克罗地亚、塞尔维亚和波斯尼亚和黑塞哥维那等邻近巴尔干国家，提示该区域存在由久坐生活方式、营养不当和社会经济因素驱动的区域性肥胖流行模式。
肥胖由遗传易感性与饮食、体力活动等环境因素之间的复杂相互作用所致。尽管全球范围内已开展了大量研究，但遗传因素与环境因素相互作用的机制——尤其是在特定人群中的表现——仍未被充分阐明。单核苷酸多态性（SNP）作为人类最常见的遗传变异形式，是包括肥胖在内的复杂疾病的重要生物标志物。在众多已报道的肥胖相关基因中，FTO基因的rs9939609（A/T）多态性已被多项研究证实与体质指数（BMI）增加及肥胖风险升高具有最强且最可重复的关联，其机制主要涉及食欲调节和能量摄入。FABP2基因编码肠脂肪酸结合蛋白，其Ala54Thr（rs1799883）多态性与长链脂肪酸亲和力增强、餐后高甘油三酯血症、体脂增加及中心性肥胖相关。ADRB3基因编码β3-肾上腺素能受体，参与脂解和产热过程，其Trp64Arg变异与脂解活性降低、腹型肥胖及2型糖尿病风险增加有关。
然而，尽管国际证据充分，北马其顿及更广泛的巴尔干地区关于上述多态性的数据仍然有限。因此，本研究旨在探讨北马其顿18–40岁青年人群中FTO、FABP2和ADRB3基因多态性及生活方式因素与肥胖相关人体测量学及生化参数的关联，为该地区提供首个本地化证据。
二、研究设计与方法
研究人员开展了一项横断面研究，最初自愿招募194名个体，最终111名具有完整人体测量学、生化及生活方式数据的参与者被纳入分析，其中女性76名、男性35名，平均年龄25岁。根据WHO成人BMI分类标准，63名参与者为正常体重，36名为超重，12名为肥胖。
研究采用的主要技术方法包括：聚合酶链反应-限制性片段长度多态性（PCR-RFLP）技术对FTO、FABP2和ADRB3基因的目标多态性进行基因分型；采用酶法在自动生化分析仪上测定空腹血糖、总胆固醇和甘油三酯浓度；使用标准化方法进行人体测量学指标测定，包括体重、身高、腰围、臀围及肱三头肌皮褶厚度；通过包含45个条目的结构化问卷评估饮食频率、饮食习惯、体力活动及生活方式因素；统计分析使用R软件（版本R-4.3.1）完成，采用Fisher精确检验、卡方检验、单因素方差分析（ANOVA）、Kruskal-Wallis检验及多元线性回归分析。
三、研究结果
3.1 分子分析结果
FTO基因经ScaI酶切后产生可区分三种基因型的条带模式：T/T基因型为182 bp单一条带，T/A基因型同时具有182 bp和154 bp条带，A/A基因型仅具有154 bp条带。FABP2基因经HhaI酶切后，Thr/Thr基因型表现为未切割的180 bp片段，Ala/Ala基因型产生99 bp和81 bp两个片段，Ala/Thr杂合基因型则同时具有上述三种条带。ADRB3基因分型数据来自研究人员此前发表的成果。
3.2 参与者特征
最终分析纳入111名参与者，其中正常体重63名、超重36名、肥胖12名。正态性检验显示大多数参数不符合正态分布假设，因此后续分析采用了非参数检验方法。
3.3 遗传多态性与肥胖相关特征的关联
FTO基因： 99名参与者纳入最终FTO分析。FTO基因型在BMI类别间的分布差异具有统计学意义（Fisher精确检验p = 0.03272；卡方检验p = 0.03321），且基因型分布符合哈迪-温伯格平衡（χ2 = 0.688，p = 0.407）。FTO基因型组间在BMI（p = 0.009）、腰围（p = 0.001）、腰臀比（p = 0.032）和肱三头肌皮褶厚度（p = 0.002）方面存在显著差异，其中A/T基因型在上述指标中均表现出最高均值。FTO基因型组间在血糖、甘油三酯和总胆固醇方面未观察到显著差异。
FABP2基因： 107名参与者纳入FABP2分析。FABP2基因型在BMI类别间的分布差异具有统计学意义（Fisher精确检验p = 0.01299；卡方检验p = 0.01377）。Ala/Thr基因型在超重者（61.1%）和肥胖者（66.7%）中最为常见，而Ala/Ala基因型在正常体重者中最为常见（50.8%）。FABP2基因型组间在BMI（p = 0.002）、腰围（p = 0.010）和腰臀比（p = 0.027）方面存在显著差异，但在肱三头肌皮褶厚度、血糖、甘油三酯和总胆固醇方面无显著差异。
3.4 生活方式分析
饮食习惯： 饮食模式与基于BMI的体重类别之间存在显著关联（Fisher精确检验p = 0.0052；卡方检验p = 0.0046）。不健康饮食模式组与健康饮食模式组之间BMI差异具有统计学意义（p < 0.001），甘油三酯接近显著性阈值（p = 0.052）。
体力活动与生活方式： 活跃与不活跃参与者之间在BMI（p = 0.012）和腰围（p = 0.033）方面存在显著差异，不活跃参与者均值更高。甘油三酯浓度在两组间亦存在显著差异（p = 0.026），而总胆固醇无显著差异（p = 0.092）。
3.5 多因素联合效应分析
以BMI为因变量的多元线性回归模型解释了BMI方差的43.2%（R2 = 0.432，调整后R2 = 0.357）。模型诊断显示残差满足正态性假设（p = 0.406）且无异方差性（p = 0.101）。在所有考察因素中，饮食习惯与BMI的关联最强，不健康饮食模式与BMI升高3.735个单位相关（β = 3.735，p < 0.001）。FTO A/T基因型（β = 2.839，p = 0.013）和T/T基因型（β = 2.619，p = 0.018）均与较高BMI显著相关，FABP2 Ala/Thr基因型亦与BMI显著相关（β = 1.842，p = 0.033）。年龄与BMI显著相关（β = 0.166，p = 0.011），而体力活动在多元模型中未显示独立关联（β = ?0.219，p = 0.785）。
四、讨论与结论
本研究发现遗传变异对该队列的肥胖相关表型有贡献，其中FTO和FABP2与人体测量学指标的关联最强，而ADRB3与生化特征关联更密切。FTO基因型与BMI、腰围、腰臀比及肱三头肌皮褶厚度显著相关，且A/T和T/T基因型均与较高BMI相关，这一方向与多数其他人群中A等位基因与较高BMI相关的常见报道不同，可能反映了人群特异性遗传特征或等位基因频率差异。FABP2 Ala/Thr基因型携带者表现出较高的BMI和腰围均值，与既往波兰年轻女性研究结果一致。ADRB3 Trp/Arg基因型携带者表现出显著较高的空腹血糖、甘油三酯和总胆固醇水平，但该基因型在多元回归模型中未独立预测BMI。不健康饮食模式与较高BMI显著相关，体力活动不足与较高BMI、腰围及甘油三酯水平相关。
多元分析确定饮食模式、FABP2和FTO为BMI的显著独立预测因子，而ADRB3在调整其他变量后未显示独立关联。这些发现支持肥胖易感性应在更广泛的遗传和环境背景下理解的观点。研究结论指出，本研究提供了北马其顿青年人群中遗传多态性与生活方式因素对肥胖相关性状联合效应的首个本地证据，强调了肥胖的多因素性质，并提示识别可能具有遗传易感性的个体并实施个性化生活方式干预的潜在价值。更大规模、多中心和纵向研究将有助于验证这些发现并阐明基因-生活方式相互作用。
