基于视网膜影像深度学习的动脉粥样硬化性心血管疾病风险评估：动脉粥样硬化多种族研究（MESA）的外部验证

《American Journal of Preventive Cardiology》：Deep Learning-Based Analysis of Retinal Images for Estimation of Cardiovascular Disease Risk: the Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis (MESA)

　　

摘要专业翻译 背景 深度学习视网膜评分用于心血管风险评估仅在东亚和欧洲裔队列中得到验证。研究人员在一个具有裁定事件和实测冠状动脉钙化（coronary artery calcium, CAC）的美国多种族队列中对该评分进行了评估。 方法 RetiCAC是一种从视网膜照片估计CAC存在概率的深度学习评分。在无基线动脉粥样硬化性心血管疾病（atherosclerotic cardiovascular disease, ASCVD）的动脉粥样硬化多种族研究（Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis, MESA）参与者中，RetiCAC按四分位数分组（Q1低危，Q2–Q3中危，Q4高危），并按固定切点（30.9和69.0）分组，这些切点基于实测CAC推导且未参考结局，并预设了观察10年风险的假设。研究人员应用结合RetiCAC、年龄和性别的视网膜10年ASCVD风险估计器，并在基线风险再校准后进行评估。研究人员评估了分层（校正Cox模型）、区分度（c-index）、重分类（连续净重分类指数，continuous Net Reclassification Index, NRI）、整体及按种族/族裔的校准（修正Hosmer–Lemeshow检验，modified Hosmer–Lemeshow test, HL test），以及超出CAC的残余关联。 结果 在4,890名参与者中（平均年龄63±10岁；52.2%为女性；包括白人、黑人、西班牙裔和华裔；随访9.0±2.3年），9.7%发生事件。在未被集合队列方程（Pooled Cohort Equations, PCE）判定为高危的参与者中（n=3,469），高危RetiCAC的校正风险比（hazard ratio, HR）为4.17（95% CI 2.24–7.76），与CAC>100相当（HR 3.85，95% CI 2.70–5.50）；c-index分别为0.708（0.675–0.742）和0.731（0.699–0.763；p=0.098）。固定切点将观察10年风险分为2.3%、6.6%和15.7%三组（c-index 0.712），满足两项预设假设。在PCE基础上加入RetiCAC后，c-index提高0.015（95% CI 0.008–0.024；NRI 0.26）；加入CAC后提高0.046（0.034–0.061；NRI 0.54），在PREVENT方程基础上也有类似增益。RetiCAC中未被CAC解释的残余部分仍与事件相关（每标准差HR 1.33，95% CI 1.13–1.56）。视网膜风险估计器在再校准后校准良好（截距?0.46，斜率0.74；HL p=0.044），且在全部四个种族/族裔组中校准可接受（HL p=0.14–0.96），c-index为0.705（0.684–0.727），与PCE相当。 结论 在美国多种族队列中，RetiCAC在PCE判定为低危或中危的个体中实现了ASCVD风险分层，固定阈值识别出观察10年风险较高的群体，并携带超出CAC本身的预后信息。在眼科诊疗中已大规模获取的视网膜照片，可在CT钙化评分不可及的情况下支持心血管风险分层，但需对这些阈值进行前瞻性评估。

研究背景与问题

心血管疾病（cardiovascular disease, CVD）仍是全球首要死因。传统风险分层模型如集合队列方程（Pooled Cohort Equations, PCE）依赖临床危险因素估计个体未来CVD事件概率，但个体预测能力有限：约20%的冠状动脉疾病患者无任何传统危险因素，另有40%仅有一个可识别危险因素。因此，仅依赖传统指标的预测工具在识别无明显临床特征的高危个体方面受限。冠状动脉钙化（coronary artery calcium, CAC）评分已成为亚临床动脉粥样硬化负荷的稳健替代标志物，但CT检查的可及性、成本和辐射暴露限制了其广泛应用。视网膜影像提供了可扩展、无辐射、非侵入性的微血管健康窗口。既往研究已开发出深度学习视网膜生物标志物RetiCAC，可从视网膜照片直接估计CAC存在（CAC>0）的概率，并在韩国、新加坡和英国生物样本库（UK Biobank）等东亚和欧洲裔队列中验证了其风险分层性能，但尚无研究在美国以人群为基础的多种族队列中，结合中心裁定事件和同期CT-CAC进行外部验证。

研究目的与设计

研究人员在动脉粥样硬化多种族研究（Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis, MESA）中外部验证RetiCAC。MESA是一个大型、特征明确的美国纵向队列，包含四个自我认同的种族/族裔群体、前瞻性裁定的ASCVD事件和CT实测CAC。研究目标有三：一是在PCE判定为非高危的个体中，将RetiCAC与实测CAC进行头对头比较，评估ASCVD风险分层性能；二是量化RetiCAC和CAC在PCE及2024年美国心脏协会PREVENT方程基础上的增量价值；三是评估结合RetiCAC、年龄和性别的简约视网膜10年ASCVD风险估计器，包括其在不同种族/族裔亚组中的校准情况及固定预设RetiCAC阈值的性能。

关键技术与方法

研究使用了深度学习卷积神经网络模型RetiCAC，该模型最初在韩国健康筛查中心数据上训练以预测CAC存在与否，随后通过多任务学习在约140万张视网膜照片上优化，开发数据来自五个韩国健康筛查和医院来源及UK Biobank，因此开发数据以东亚和欧洲裔白人为主，黑人占比不足3%，无西班牙裔/拉丁裔或美国参与者。MESA图像仅用于推理，未参与模型训练或调优。视网膜10年ASCVD风险估计器在UK Biobank（n=24,008）中构建Cox比例风险模型，以RetiCAC、年龄和性别为预测因子，通过单一缩放因子（k=1.6）在MESA中进行基线风险再校准。统计分析包括Kaplan–Meier生存曲线、校正Cox模型、c-index、连续净重分类指数（NRI）、修正Hosmer–Lemeshow检验及残差分析。

研究结果

研究人群特征

共4,890名参与者纳入10年ASCVD风险预测分析。与纳入者相比，1,391名排除者年龄更大（65.7 vs 63.0岁）、高血压比例更高（55.7% vs 49.6%）、PCE估计10年风险更高（16.7% vs 14.1%）、随访期间ASCVD事件更多（15.9% vs 9.7%）；性别、体质指数、糖尿病、血脂异常、吸烟、他汀使用、肾功能、HbA1c和CAC无显著差异。中位CAC评分为0.8（IQR 0–86.4）。

RetiCAC与实测CAC的一致性

在4,890名同时具有两种测量的参与者中，平均RetiCAC为0.526，实测CAC患病率为0.502，校准斜率为1.15，截距为?0.14。RetiCAC对CAC>0的AUC为0.733，对CAC≥100的AUC为0.767。RetiCAC在CAC分层内变异较大：CAC=0者RetiCAC中位数为0.410，CAC 1–100者为0.602，CAC≥100者为0.715。

RetiCAC与CAC风险分层性能比较

在PCE判定为低危或中危的3,469名参与者中，RetiCAC高危组与低危组相比校正HR为4.17（95% CI 2.24–7.76），CAC>100组HR为3.85（95% CI 2.70–5.50）。RetiCAC的c-index为0.708（0.675–0.742），CAC为0.731（0.699–0.763），差异未达统计学显著（p=0.098）。固定阈值（30.9和69.0）将参与者分为三组，观察10年ASCVD风险分别为2.3%、6.6%和15.7%，满足预设假设（高危组>7.5%，低危组<5%），c-index为0.712。在CAC=0的参与者中，高RetiCAC者事件率为0.89/100人年，低RetiCAC者为0.18/100人年。残差分析显示，RetiCAC中未被CAC解释的成分在校正风险因素和CAC后仍与事件相关（每SD HR 1.33，95% CI 1.13–1.56）。

增量价值评估

在PCE基础上加入RetiCAC，c-index从0.705提高至0.720（Δ 0.015，95% CI 0.008–0.024），NRI为0.26；加入CAC后c-index提高至0.751（Δ 0.046，95% CI 0.034–0.061），NRI为0.54。在PREVENT基础上，RetiCAC的Δ c-index为0.024（NRI 0.23），CAC为0.057（NRI 0.52）。

视网膜10年ASCVD风险估计器验证

基线风险再校准后，校准图显示预测与观察风险总体一致，截距为?0.46，斜率为0.74，修正HL检验p=0.044。按种族/族裔分组，四个群体校准均可接受（HL p=0.14–0.96），c-index从华裔的0.742到白人的0.697。校准偏差主要由年龄驱动：≤65岁者风险被低估（截距0.48，斜率1.03，p=0.039），>65岁者校准充分（p=0.551）。视网膜估计器整体c-index为0.705（0.684–0.727），与PCE相当。

敏感性分析

在未服用他汀的参与者中，RetiCAC和CAC均与ASCVD风险保持关联；15年随访性能稳定；在CAC=0的参与者中RetiCAC仍可分层风险。RetiCAC随年龄和性别呈预期梯度：女性45–55岁中位值为0.213，>75岁为0.719；男性从0.402升至0.813，各年龄男性值约相当于年长十年的女性。种族/族裔间差异较温和（黑人0.512至白人0.579），方向与CAC患病率差异一致但幅度减弱。

讨论与结论

本研究在MESA中外部验证了深度学习视网膜评分RetiCAC及视网膜10年ASCVD风险估计器。RetiCAC显示出稳健的风险分层和区分性能，CAC在数值上区分度更高且增量价值更大。固定阈值在PCE低危和中危个体中识别出观察10年风险达15.7%的高危组。视网膜估计器仅基于年龄、性别和RetiCAC，再校准后校准良好且区分度与PCE相当。RetiCAC与CAC并非彼此的替代指标，而是捕获了动脉粥样硬化风险的部分独立成分。在CAC=0者中，高RetiCAC者事件率约为低RetiCAC者的五倍，提示零钙化评分不能提供统一的安全保障。视网膜影像已在眼科诊疗中大规模获取，为机会性心血管筛查提供了重要契机。研究局限包括：固定阈值在MESA内推导，虽锚定外部临床标准但未完全独立于验证队列；校准性能因基线风险再校准而非完全样本外；模型系数和部署参数未在当前报告中提供。结论是，深度学习视网膜生物标志物可在美国多种族人群中实现ASCVD风险分层，在CAC评分不可及时可作为补充或辅助工具，但需前瞻性评估。