要点：
- HPV阳性本身并不意味着术后需要加强治疗；辅助治疗应基于手术后的病理风险来确定。
- 对于切缘阳性或有临床意义的淋巴结外扩展，顺铂联合放疗仍然是术后治疗的首选方案。
- 尽管NIVOPOSTOP试验支持在高风险头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）中添加尼伏鲁单抗以改善无病生存期，但仅有33名患者患有p16阳性的口咽癌，目前尚不清楚添加尼伏鲁单抗是否会对总体生存期产生益处。
问题：： 在化疗、免疫疗法和放疗中，您会推荐哪种或哪些治疗方法用于HPV阳性的口咽癌患者作为辅助治疗？
答案：辅助治疗应根据病理风险因素进行个体化选择，权衡HPV阳性口咽鳞状细胞癌的良好预后与治疗可能带来的毒性。
历史上，对于术后病理特征较差的患者，术后放疗（RT）已成为标准治疗方法。EORTC-22931和RTOG-9501的汇总分析确定了术后同时进行化疗和放疗的效果。1,2 Bernier等人证明，对于切缘阳性和淋巴结外扩展（ENE）的患者，添加顺铂可以带来更多益处。3这些研究结果至今仍支撑着术后化放疗（CRT）的现行建议，尽管这些研究大多是在HPV相关疾病尚未被认识到的背景下进行的。
E3311研究提供了这一领域最有价值的前瞻性数据。4,5该研究评估了可切除的T1-2期、p16阳性患者的经口手术后的辅助治疗方案。具有中等风险特征的患者被随机分配接受50 Gy或60 Gy的放疗（不加化疗），而高风险患者则接受标准化的CRT。长期随访显示，中等风险组的患者无进展生存率和总体生存率均较高，这支持对适当选择的患者使用低剂量放疗。然而，E3311研究并未对放疗和CRT进行随机对比，因此不能据此得出可以安全省略化疗的结论。实际上，许多临床医生对该研究的解读超出了其设计的初衷。1-5
最近最重要的进展是术后免疫疗法的出现。在NIVOPOSTOP研究中，切除后的高风险HNSCC患者被随机分配接受66 Gy放疗和高压顺铂治疗，可选择在化放疗前、中或后添加尼伏鲁单抗。6纳入研究的标准包括淋巴结外扩展（ENE）、切缘阳性或阳性切缘不超过1 mm、至少有4个无ENE的淋巴结，或存在多灶性神经周围侵犯。6在666名主要分析对象中，添加尼伏鲁单抗可显著提高无病生存率（HR 0.76，95% CI [0.60, 0.98]；P = 0.034）。添加尼伏鲁单抗组的三年无病生存率为63.1%，而仅接受化放疗组为52.5%。这一差异主要归因于更好的局部控制效果。不过，该研究中只有33名（约5%）患者患有p16阳性的口咽癌，样本量较小，难以准确评估HPV阳性患者的治疗效果。此外，总体生存数据尚不成熟，除非能证明辅助治疗能显著提高生存期或生活质量（尽管生活质量并非研究的主要目标），否则不建议进行辅助治疗。
虽然KEYNOTE-689研究的结果与NIVOPOSTOP相似，但该研究采用了新辅助免疫疗法（帕博利珠单抗），目前仍未显示出在总体生存方面的益处。7NIVOPOSTOP的积极成果应与早期免疫疗法的负面经验（如JAVELIN HEAD AND NECK 100、PATHWay和IMvoke-010）相权衡，这些研究表明，免疫疗法在切除性头颈部癌症中的疗效高度依赖于患者选择和治疗策略。
在实际应用中，对于HPV阳性的口咽癌患者，我建议采用与HPV阴性患者相同的辅助放疗标准。对于切缘阳性且无法再次切除或存在淋巴结外扩展的患者，推荐使用顺铂联合放疗。尽管HPV阳性患者的预后较好，但鉴于许多负面的前瞻性随机研究结果，我建议在临床试验之外不采用这种治疗方式，直到有大型、随机化的三期研究证明这样做不会导致更差的治疗结果。只有在患者属于真正的高风险人群且具有多种不良预后因素的情况下，才应在临床试验中考虑添加尼伏鲁单抗，并需充分解释现有的有限证据、不成熟的总体生存数据、额外的毒性以及美国食品药品监督管理局尚未批准的尼伏鲁单抗适应症。
