肝细胞癌中 TIGIT 抑制的研究进展

《ASCO Daily News》：The Evolving Case for TIGIT Inhibition in Hepatocellular Carcinoma

　　

关键点：

• TIGIT 是一种检查点受体，通过多种抑制机制阻断免疫系统识别和攻击癌细胞的能力。
• 在肝细胞癌（HCC）中，TIGIT 阻断在 1b/2 期 MORPHEUS-Liver 研究中显示出令人鼓舞的早期信号，该研究将 tiragolumab 添加到阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗中。这一结果未在 3 期 IMbrave152/SKYSCRAPER-14 试验中得到证实，该试验未能在未接受过治疗的晚期 HCC 患者中达到其共同主要终点。
• ARTEMIDE-HCC01 和 GEMINI-Hepatobiliary 是正在进行的双特异性 PD-1/TIGIT 阻断 HCC 试验。

随着基于免疫检查点抑制剂的方案大幅改变了晚期 HCC 的管理，为何在一线 HCC 治疗格局中探索 TIGIT 的问题变得尤为相关。后者由 IMbrave150（阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗）、HIMALAYA（度伐利尤单抗联合替西木单抗）和 CheckMate-9DW（纳武利尤单抗联合伊匹木单抗）的积极结果所证明。^1-3 然而，相当一部分患者未能获得持久益处，疾病进展仍然常见。这一持续的未满足需求支持了对 TIGIT 等额外免疫靶点和免疫增强策略的持续兴趣。

TIGIT 靶向治疗的生物学合理性

HCC 中的 TIGIT 抑制基于肿瘤微环境的免疫生物学。TIGIT 是一种共抑制受体，可能限制抗肿瘤 CD8⁺ T 细胞效应活性，并与共刺激受体 CD226 相互作用，从而降低免疫激活。⁴ 据报道，TIGIT 及其配体 CD155 在肿瘤组织中上调，并与临床病理特征相关，支持了该通路在 HCC 中的相关性（图）。⁵ 总之，这些数据提供了测试 TIGIT 阻断作为恢复抗肿瘤免疫策略并与 PD-1/PD-L1 抑制互补的生物学基础。⁶

TIGIT 在 HCC 中的临床证据

单特异性抗体方法

Tiragolumab 的临床开发得到了 HCC 之外耐受性和抗肿瘤活性早期证据的支持。在 GO30103 1a/1b 期研究中，tiragolumab 显示出无剂量限制性毒性，且单药及联合阿替利珠单抗治疗的 3 级和 4 级不良事件均极少。⁷ CITYSCAPE 2 期试验在 PD-L1 阳性的非小细胞肺癌中显示，与单药阿替利珠单抗相比，tiragolumab 联合阿替利珠单抗改善了缓解率和无进展生存期（PFS）。⁸ 这些发现有助于证明随后在 HCC 中评估基于 tiragolumab 的联合方案的合理性。

早期临床信号及随后的随机 3 期试验

这种初始热情进一步得到了 MORPHEUS-Liver（一项针对未接受过治疗、不可切除 HCC 患者的 1b/2 期研究）的支持。⁹ 在阿替利珠单抗和贝伐珠单抗中添加 tiragolumab 与确切的客观缓解率（ORR）42.5% 相关，而对照组为 11.1%，中位 PFS 为 11.1 个月，对照组为 4.2 个月。这些发现提供了令人鼓舞的早期信号，并证明在更大规模的随机环境中进行评估是合理的。

然而，这一预期在 IMbrave152/SKYSCRAPER-14（一项 3 期试验）中未得到证实，该试验比较了 tiragolumab 联合阿替利珠单抗和贝伐珠单抗与安慰剂联合阿替利珠单抗和贝伐珠单抗在未接受过治疗的晚期 HCC 患者中的疗效。¹⁰ 各组中位 PFS 几乎相同，接近 8 个月，风险比为 0.97。AdvanTIG-206（一项随机 2 期试验）也出现了类似模式，该试验使用不同的单特异性抗 TIGIT 抗体 ociperlimab 联合替西木单抗和贝伐珠单抗生物类似物用于一线 HCC。¹¹ ORR 为 37.1%，对照组为 40.6%。此外，3 级或更高不良事件的发生率更高。与 IMbrave152/SKYSCRAPER-14 一起，AdvanTIG-206 增加了关于传统 TIGIT 阻断在 HCC 中的随机数据。尽管报告时 IMbrave152/SKYSCRAPER-14 的总生存期数据尚不成熟，但缺乏 PFS 优势，加上 AdvanTIG-206 中提到的反应益处相对缺乏和增加的毒性，负面影响了将传统 TIGIT 抑制添加到一线方案的概念。

ICI 耐药环境下的活性证据

在免疫检查点耐药环境中，2 期 LIVERTI 试验评估了 domvanalimab（抗 TIGIT）联合 zimberelimab（抗 PD-1）在 29 名对既往抗 PD-1/L1 治疗耐药的 HCC 患者中的疗效。观察到 ORR 为 17.2%（95% CI [5.8, 35.8]），中位 PFS 为 4.4 个月。ctDNA 动力学进一步支持了药物活性；5 名完全或部分缓解患者中有 4 名 ctDNA 下降，其中包括 3 名下降超过 50% 的患者。¹² 在 ICI 耐药疾病人群中约 17% 的缓解率表明可能存在残余生物学活性，但小样本量、单臂设计和适度的益处幅度限制了临床解释。

生物标志物信号

在现有的 HCC TIGIT 研究中，没有发现生物标志物富集的亚组。HBV 相关 HCC 中 CD8⁺ T 细胞上 PD-1 和 TIGIT 的共同表达似乎反映了耗竭的免疫表型。¹³ 这与疾病进展、晚期肿瘤阶段和更差的生存结果相关。然而，这一证据是预后性的，而非 TIGIT 阻断益处的预测性。MORPHEUS-Liver 和 AdvanTIG-206 的探索性分析表明，PD-L1 表达与反应之间可能存在关联，而低 TIGIT 表达（< 1%）与较低的缓解率相关，并未一致识别出响应亚组。^9,11 鉴于小样本量以及跨生物标志物定义组缺乏清晰的 PFS 或总生存期分离，目前应认为 PD-L1 和 TIGIT 表达在 HCC 中是假设生成的，而非临床可操作的生物标志物。

双特异性抗体方法

理论上，双特异性策略可以通过在单个治疗构建体中靶向 PD-1 和 TIGIT 两者，实现更协调的检查点参与。临床前数据显示，使用双特异性 PD-L1/TIGIT 共阻断在体外表现出优于两种亲本单克隆抗体组合的免疫恢复，且与联合亲本抗体给药相比，双特异性抗体的肿瘤控制更好。¹⁴

Nilvanstomig (ZG005)（抗 PD-1 和抗 TIGIT）在一项针对未接受过治疗的晚期 HCC 患者的随机 2 期试验中进行了评估。¹⁵ 患者按 1:1:1 随机分配接受 ZG005 10 mg/kg（A 组）、ZG005 20 mg/kg（B 组）或信迪利单抗 200 mg（C 组），均联合贝伐珠单抗或贝伐珠单抗生物类似物。根据 RECIST v1.1，A 组 ORR 为 32.3%，B 组为 37.5%，C 组为 25.0%。根据 mRECIST 的相应 ORR 分别为 54.8%、50.0% 和 34.4%。独立审查委员会评估的 RECIST v1.1 中位 PFS 在 A 组或 B 组均未达到，而 C 组为 5.8 个月。在安全性方面，ZG005 20 mg/kg 联合贝伐珠单抗的 3 级或更高治疗相关不良事件与信迪利单抗联合贝伐珠单抗生物类似物相当（两组均为 28.1%）。专门归因于 ZG005 的毒性在 10 mg/kg 组中高于 20 mg/kg（3 级或以上，35.5% 对 6.3%）。

进行中的试验

GEMINI-Hepatobiliary 是一项 2 期主方案研究，评估跨 HCC 和胆道癌（BTC）队列的双特异性免疫治疗策略。¹⁶ 在 HCC 中，1A 至 1C 队列测试 volrustomig（抗 PD-1 和抗 CTLA-4）单药或与贝伐珠单抗/仑伐替尼联合，1D 队列联合 volrustomig（抗 PD-1 和抗 CTLA-4）加 rilvegostomig 加贝伐珠单抗，1E 队列评估 rilvegostomig 加贝伐珠单抗。BTC 2A 至 2B 队列评估 rilvegostomig 或 volrustomig 联合吉西他滨/顺铂。尽管 HCC 疗效数据仍在等待中，但 BTC 2A 队列显示 rilvegostomig 联合吉西他滨/顺铂具有早期活性，包括中位 PFS 8.3 个月和 ORR 31%。¹⁷

ARTEMIDE-HCC01 是另一项正在进行的 3 期开放标签试验，评估 rilvegostomig（抗 PD-1 和抗 TIGIT）联合贝伐珠单抗，无论是否联合替西木单抗，对比阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗，用于未接受过治疗的不可切除 HCC。¹⁸

回顾 GEMINI-Hepatobiliary 和 ARTEMIDE-HCC01，两者均包含含 rilvegostomig 的队列，这种单价、Fc 减低的特异性抗体旨在提供协调的双通路阻断，同时限制 Fc 介导的 TIGIT 表达免疫细胞耗竭。临床前数据支持了这一点，显示 Fc 沉默的抗 TIGIT 抗体在不耗竭瘤内调节性 T 细胞的情况下，与 PD-1 阻断一起增强抗肿瘤免疫。¹⁹ 在 GEMINI 2 项子研究中，rilvegostomig 实现了至少 90% 的外周 PD-1 和 TIGIT 受体占有率，并增加了 T 细胞增殖，确认了靶点参与。¹⁷ 两项试验均将双特异性抗体与 CTLA-4 和 VEGF 阻断配对，共同解决 T 细胞功能障碍、启动受损和 VEGF 驱动的免疫抑制。

结论

TIGIT 是 HCC 中具有生物学吸引力但临床尚未证实的靶点。早期研究暗示了潜在活性，但单特异性 TIGIT 抗体的阴性随机 3 期结果降温了初始热情。双特异性 PD-1/TIGIT 抗体可能提供不同的策略，但令人鼓舞的 2 期数据仍需在大型 3 期试验中证实。生物标志物分析仍属探索性，尚未识别出临床可操作的亚组。总体而言，GEMINI-Hepatobiliary 和 ARTEMIDE-HCC01 的结果对于确定更好的药物设计能否挽救 TIGIT 定向疗法，或者这些局限性是否反映靶点本身，将至关重要。