《International Journal of Infectious Diseases》：Association between malaria in pregnancy and children’s socio-emotional development at 6 years of Age in Benin: A prospective mother–child cohort
编辑推荐：
根据2023年世界卫生组织(World Health Organization, WHO)的一份报告，估计约1270万孕妇在妊娠期暴露于疟疾感染，主要发生在撒哈拉以南非洲。这些疟疾感染绝大多数由恶性疟原虫(Plasmodium falciparum, P. f
根据2023年世界卫生组织(World Health Organization, WHO)的一份报告，估计约1270万孕妇在妊娠期暴露于疟疾感染，主要发生在撒哈拉以南非洲。这些疟疾感染绝大多数由恶性疟原虫(Plasmodium falciparum, P. falciparum)引起，后者被认为是最为毒力和致命的疟疾类型。孕妇被视为受疟疾影响最大的脆弱人群之一，因为恶性疟原虫可进入胎盘，干扰母体与胎儿之间必需营养素和氧气的转运。当寄生虫进入胎盘时，母亲免疫系统为应对感染会释放炎症细胞对抗寄生虫；然而，这些免疫反应可能无意中损伤胎盘，进一步损害胎儿的营养和氧气供应。研究表明，与未暴露的同伴相比，妊娠期感染疟疾的母亲所生儿童在认知、行为和执行功能评分上可能表现更差。这可能部分归因于疟疾母亲中更高的低出生体重及早产发生率，以及母亲炎症和贫血的增加，这些都是儿童神经认知损害公认的风险因素。尽管有这些发现，撒哈拉以南非洲关于妊娠期疟疾(Malaria in Pregnancy, MiP)与儿童社会情感发展之间关系的研究仍存在显著空白，多数研究强调神经认知结局。迄今为止，仅一项研究(Bangirana等人)探讨了MiP与儿童社会情感发展的关联，并在12、24和36月龄发现了显著效应。然而，这些效应是否在幼儿期之后持续或演变仍属未知。为填补这一空白，本研究探讨了不同时点MiP与6岁儿童社会情感发展之间的关联。研究人员假设，与未暴露于MiP的儿童相比，母亲在妊娠期某一时点感染疟疾的儿童在6岁时社会情感结局将更差。此外，研究人员假设，母亲患有胎盘疟疾(已知可引起慢性炎症并损伤胎盘)的儿童将经历更严重的社会情感损害。
妊娠期疟疾(malaria in pregnancy, MiP)是撒哈拉以南非洲面临的重大公共卫生问题。世界卫生组织2023年的报告估计，约1270万孕妇在妊娠期间暴露于疟疾感染，绝大多数由恶性疟原虫(Plasmodium falciparum, P. falciparum)所致。恶性疟原虫可侵入胎盘，干扰母体与胎儿之间营养物质和氧气的转运；母亲免疫系统为对抗寄生虫而释放的炎症细胞可能损伤胎盘，进一步恶化胎儿供养。已有证据表明，MiP与儿童较差的认知、行为和执行功能表现相关，这可能与低出生体重、早产、母体炎症和贫血等中介因素有关。然而，撒哈拉以南非洲针对MiP与儿童社会情感发展的研究十分有限，多数研究聚焦神经认知结局。目前唯一相关研究由Bangirana等人在乌干达开展，发现MiP与12、24和36月龄社会情感结局存在关联，但该效应是否延续至学龄期尚未可知。为此，研究人员利用贝宁的前瞻性母子队列，系统检验MiP不同暴露窗口、不同感染频率以及胎盘疟疾与儿童6岁时内化症状、外化症状、总困难及注意缺陷多动障碍(Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder, ADHD)症状之间的关联，并假设暴露组结局更差，胎盘疟疾影响更明显，以填补该领域在学龄儿童中的证据空白。
研究依托贝宁Allada地区的妊娠期疟疾预防替代药物(Malaria in Pregnancy Preventive Alternative Drugs, MiPPAD)临床试验及其嵌套的妊娠期贫血病因与后果(Anemia in Pregnancy: Etiologies and Consequences, APEC)队列，以及儿童铅与锰暴露及发育风险(EXposition au PLomb et au manganèse et Risques pour l'Enfant, EXPLORE)六岁随访研究。研究人员发现，妊娠期任意时点MiP与儿童内化、外化和总困难评分、ADHD评分均无统计学关联；首次产检、分娩期和胎盘疟疾暴露同样未显示关联；疟疾发作次数（1次或≥2次）亦无影响。这些无效结果在调整混杂因素后保持一致，且经逆概率加权和完整疟疾检测亚组验证后未改变。本研究是撒哈拉以南非洲首个在学龄儿童中评估MiP与社会情感结局的研究，填补了重要空白，提示在间歇性预防治疗(Intermittent Preventive Treatment in pregnancy, IPTp)可及背景下，MiP对社会情感发展的长期影响可能有限。
关键技术方法方面，研究样本来自贝宁MiPPAD临床试验母子队列，最终纳入477对（社会情感结局）和451对（注意结局）；疟疾检测采用厚血涂片和靶向18S rDNA的实时定量聚合酶链反应(quantitative polymerase chain reaction, qPCR)；社会情感结局通过家长版长处与困难问卷(Strengths and Difficulties Questionnaire, SDQ)和计算机化注意变量测试(Test of Variables of Attention, TOVA)评估；统计分析采用未调整和调整的线性回归，基于有向无环图(Directed Acyclic Graph, DAG)选择协变量，通过多重插补处理缺失数据，并使用逆概率加权(inverse probability weighting, IPW)校正失访偏倚。
研究人群：研究人员从MiPPAD贝宁分支1183名妇女中筛选出1059例活产，进入APEC嵌套队列共1005对，排除非单胎27例、严重神经或遗传疾病7例、死亡67例，共有796名儿童在6岁时存活合格。其中477对完成SDQ评估（14例未完成，12例不完整），451对具有有效TOVA评估（50例未完成，2例无效），438名儿童同时进入两项分析。描述性统计：母亲中位年龄约26岁，62%无正规教育；涂片疟疾阳性率在首次产检为14%，第二次产检降至4%，分娩时回升至11%；分娩时外周血qPCR阳性率30%，胎盘疟疾32%，53%的母亲在孕期至少一次MiP阳性。单变量分析：仅母亲年龄和孕前体质指数与MiP状态相关（p<0.20），内化、外化症状与教育、家庭财富、儿童性别等相关，ADHD评分与产次、孕前体质指数等相关。MiP所有时点：未调整和调整模型中，MiP与内化症状（β=-0.04，95%CI -0.58至0.50）、外化症状（β=-0.09，95%CI -0.76至0.58）、总困难（β=-0.14，95%CI -1.03至0.75）及ADHD评分（β=0.08，95%CI -0.35至0.50）均无统计学关联。MiP暴露时机和胎盘疟疾：首次产检、分娩外周血以及胎盘疟疾暴露与全部四种结局均无显著关联；第二次产检因仅18例阳性而作为探索性分析，结果亦无显著差异。妊娠期疟疾发作次数：与未暴露相比，妊娠期发生1次或≥2次疟疾均未改变儿童结局，估计值较小且置信区间包含零。TOVA子量表：D prime标准分、反应时间、反应时间变异性、错误率和遗漏率在暴露与未暴露儿童之间均无显著差异。敏感性分析：逆概率加权估计与主分析相似（权重范围0.69-1.67）；限制于具有完整疟疾检测数据的母亲（SDQ n=365，TOVA n=347）后，结果未显示更强关联。
讨论部分，研究人员认为，所有母亲均接受IPTp，可能削弱了MiP对胎儿暴露及发育后果的影响；早年可能存在的社会情感差异随年龄增长被环境因素或儿童韧性缓冲，这与乌干达研究的随访结果一致。胎盘疟疾的效应虽未达统计显著，但估计方向倾向于更多困难，可能因样本量不足和IPTp的缓解作用而未能检出。研究的主要局限包括暴露错分风险、约40%的失访、SDQ和TOVA在贝宁缺乏标准化，以及IPTp环境下的结果外推性受限。结论部分可翻译为：本研究考察了撒哈拉以南非洲地区不同时点、不同暴露窗口及不同频率的妊娠期疟疾与学龄儿童社会情感发展的关系。在可获得预防性治疗的环境中，未发现妊娠期疟疾与6岁儿童内化、外化或注意缺陷多动障碍症状之间存在关联的证据。这些发现丰富了有关妊娠期疟疾对儿童发育长期影响的不断增长的研究文献。社会情感结局是否确实不如认知结局与妊娠期疟疾的关联强，仍有待确立。
