《International Journal of Infectious Diseases》：Temporal Trends in Invasive Pulmonary Aspergillosis Among Critically Ill Patients: Serum Galactomannan Testing Intensity and Host Risk Status
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在ICU队列中，40.7%的确诊或拟诊侵袭性肺曲霉病（invasive pulmonary aspergillosis, IPA）患者缺乏经典宿主因素。IPA发病率的上升在根据血清半乳甘露聚糖（galactomannan, GM）检测率进行调整后不再持续。无经
在ICU队列中，40.7%的确诊或拟诊侵袭性肺曲霉病（invasive pulmonary aspergillosis, IPA）患者缺乏经典宿主因素。IPA发病率的上升在根据血清半乳甘露聚糖（galactomannan, GM）检测率进行调整后不再持续。无经典宿主风险因素的患者具有更高的粗30天死亡率。无经典宿主风险因素患者的抗真菌治疗频率显著更低。该数据不能确立抗真菌治疗的因果获益。
论文解读
一、研究背景与目的
侵袭性肺曲霉病（invasive pulmonary aspergillosis, IPA）长期以来被视为深度免疫抑制宿主的机遇性感染。历史上，以欧洲癌症研究与治疗组织/真菌病研究组教育与研究联盟（EORTC/MSGERC）标准为代表的诊断框架，强调经典宿主风险因素，包括血液系统恶性肿瘤、长期中性粒细胞减少、造血干细胞移植和大剂量糖皮质激素暴露。然而，重症病毒性呼吸道感染和其他危重症状态已扩展了公认的IPA风险人群，尤其是非中性粒细胞减少的ICU患者。2024年重症成人侵袭性真菌病（FUNDICU）共识定义正是针对这些诊断挑战而制定。
在这一更广泛的诊断背景下，ICU的IPA存在两个特别相关的不确定性问题。其一，IPA测量发病率的时间变化不一定反映疾病发生的真实变化，因为诊断实践的改变也可能影响病例识别。其二，治疗模式和结局可能因经典宿主风险状态的不同而存在差异。与通常表现为血管侵袭性疾病并具有典型放射学特征（如晕轮征或空气新月征）的经典高危患者不同，非经典宿主中的IPA更常表现为气道侵袭性或组织侵袭性形式，伴有非特异性放射学发现。这种非典型表现可能延迟识别、诊断评估和治疗。在ICU队列中，按宿主风险状态直接比较管理和结局的研究仍然有限。
本研究评估了IPA发病率的时间趋势与血清GM检测强度的关系，并根据经典宿主风险状态比较了临床特征、抗真菌治疗和30天死亡率。
二、研究设计与方法
研究人员在韩国一家拥有8个成人ICU（内科、外科、心脏、心胸外科、神经、神经外科、创伤和急诊；共160张床位）的三级转诊中心开展了一项回顾性队列研究。研究筛查了2017年至2024年间所有在ICU住院≥72小时的成人患者，共11,707例ICU住院记录。电子筛查标准包括：处方具有抗霉活性的抗真菌药物、任何解剖部位曲霉培养阳性、或血清GM>0.5光密度指数（ODI）或支气管镜获取的灌洗/冲洗标本GM≥1.0 ODI。共识别出282例候选患者，经完整病历审查后，100例被排除，最终135例符合共识定义（6例确诊和129例拟诊IPA）。
诊断分类采用双重标准：具有经典宿主风险因素的患者使用2020年EORTC/MSGERC标准，无经典宿主风险因素的患者使用2024年FUNDICU标准。探索性修正定义增加了扩展宿主因素（包括其他呼吸道病毒、低剂量或短疗程糖皮质激素、机械通气、ARDS或脓毒症等），并允许在无胸部CT时以胸片替代。统计分析采用负二项回归评估年度IPA发病趋势，以血清GM检测率作为协变量；采用Kaplan-Meier分析和多变量Cox模型评估30天死亡率。
三、研究结果
IPA发病率的时间趋势与血清GM检测强度。 135例符合共识定义的IPA患者中，80例（59.3%）具有经典宿主风险因素，55例（40.7%）无经典宿主风险因素。总体IPA发病率为每100次ICU住院1.15例。在未调整模型中，年度IPA发病率随时间上升（年发病率比[IRR] 1.40；95% CI 1.06-1.85）。然而，在调整年度血清GM检测率后，日历年的关联不再持续（IRR 0.73；95% CI 0.54-0.98），而检测率本身与测量发病率密切相关（每增加1次检测/100 ICU患者日，IRR 6.15；95% CI 2.81-13.43）。这表明诊断检测强度的变化至少部分解释了IPA测量发病率的表现上升。
基线特征。 无经典宿主风险因素的患者年龄更大，更常入住内科ICU，Charlson合并症指数更高。该组患者入院前呼吸道病毒感染更常见（50.9%对27.5%），其中SARS-CoV-2占47.3%。从入院到IPA诊断的时间在无经典宿主风险因素组中更短（5天对11.5天；P=0.012）。
临床、放射学和微生物学特征。 支气管镜呼吸道采样在66例患者（48.9%）中实施，6例（4.4%）获得组织病理学确认。实变和磨玻璃影是最常见的CT发现（各占74.1%），而晕轮征和空气新月征不常见（分别为3.0%和3.7%）。血清GM>0.5 ODI阳性率在无经典宿主风险因素组中为98.1%，在有经典宿主风险因素组中为65.8%。支气管镜灌洗/冲洗标本GM检测在有经典风险因素组中阳性率更高（77.5%对10.0%）。
临床结局与30天死亡率相关因素。 总体45.2%的患者接受了抗真菌治疗，有经典宿主风险因素组显著更高（67.5%对12.7%）。即使在血清GM>0.5 ODI的患者中，这一差异仍然存在（76.9%对9.8%）。30天死亡率总体为45.2%，无经典宿主风险因素组更高（58.2%对36.2%）。在多变量Cox模型中，无经典宿主风险因素的调整后风险比（aHR）为1.48（95% CI 0.82-2.66）。脓毒性休克（aHR 6.34；95% CI 2.18-18.47）和Charlson合并症指数（aHR 1.23；95% CI 1.08-1.40）与死亡率相关，而抗真菌治疗未显示独立关联（aHR 1.17；95% CI 0.62-2.20）。由于宿主风险状态不满足比例风险假设，探索性模型估计第0-7天aHR为0.79（95% CI 0.34-1.83），第8-30天aHR为2.39（95% CI 1.13-5.06）。第3天标志性分析中，抗真菌治疗未独立关联于死亡率（aHR 0.86；95% CI 0.39-1.91）。
四、讨论与结论
讨论部分指出，IPA测量发病率的表观时间上升与血清GM检测强度密切相关，调整检测率后上升不再持续，凸显了诊断识别在解读ICU的IPA趋势中的重要性。无经典宿主风险因素患者的高短期死亡率可能反映宿主脆弱性以及诊断和治疗挑战，这些患者年龄更大、合并症负担更高。微生物学发现应结合诊断定义和采样实践来解读——FUNDICU标准允许血清GM>0.5 ODI作为合格微生物学证据，而EORTC/MSGERC要求≥1.0 ODI，且非经典组的血清GM阳性模式可能部分反映血清GM驱动的病例识别。抗真菌治疗在无经典宿主风险因素患者中显著更低，但数据不能确立抗真菌治疗的因果获益，尽管不能排除中等程度的保护效应。
研究结论为：IPA测量发病率的表观时间上升与血清GM检测强度密切相关，凸显了诊断识别在解读ICU的IPA趋势中的重要性。相当比例的患者缺乏经典宿主风险因素，他们接受抗真菌治疗较少且粗30天死亡率较高，但调整后的死亡率关联有所减弱。需要采用标准化诊断策略的多中心研究来区分疾病发病率变化与病例检测变化，并阐明无经典宿主风险因素患者的结局。
