不同加强免疫间隔对灭活COVID-19疫苗体液免疫应答的影响：一项随机干预免疫原性研究

《International Journal of Infectious Diseases》：Humoral immune responses following inactivated COVID-19 vaccine with different booster intervals: a randomized interventional immunogenicity study

　　

将加强间隔延长至4-11个月增强了加强后1个月的体液免疫峰值应答。较长间隔显示出加强后6个月抗体持久性升高的趋势。延长间隔改善了对野生型及Delta变异株的中和能力，但未能克服Omicron变异株的免疫逃逸。

严重急性呼吸综合征冠状病毒2型（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2, SARS-CoV-2）引发的疫情仍在全球持续，疫苗接种是降低重症与死亡风险的核心措施。但初次接种灭活疫苗后，保护性抗体水平在3至6个月内明显消退，且Omicron变异株具有显著的免疫逃逸能力。当前指南多推荐基础免疫后3至6个月内进行加强接种，但更长间隔（如5至12个月）是否产生更好或相当的免疫应答仍缺乏系统证据。为此，研究人员设计并实施了一项随机干预性免疫原性研究，旨在比较1至11个月不同加强间隔对体液免疫反应的量效影响。

该研究于2020年12月至2022年6月在中国浙江省开展，研究队列来源于嘉兴市和龙游县的社区及乡镇接种点。研究对象为已完成两剂灭活SARS-CoV-2疫苗的18至59岁健康成人，共480人入组，最终431人纳入分析。根据加强接种与基础免疫的间隔，受试者被分为5组：对照组（不加强）、1月组、4月组、6月组和11月组。除11月组使用Covilo外，其余四组均使用CoronaVac。研究人员在加强前、加强后1个月以及加强后6个月（部分组）采集血清，检测抗S1+N IgG、抗RBD IgG、针对野生型（wild-type, WT）、Delta（B.1.617.2）和Omicron BA.1的伪病毒中和抗体，以及针对WT活病毒的微量中和抗体。

关键技术方法包括：采用化学发光免疫分析（chemiluminescence immunoassay, CLIA）定量抗S1+N IgG和抗RBD IgG；采用伪病毒中和试验（pseudovirus-based neutralization test, pVNT）评估不同变异株的中和抑制百分比；采用活病毒微量中和试验测定WT的50%中和滴度。所有实验室检测人员与统计人员均对分组设盲，数据分析基于符合方案集。

研究结果按照以下几个方面呈现：

### 3.1 基线人口学特征
五组参与者的性别、年龄、年龄组构成及体质量指数（body mass index, BMI）分布均无统计学显著差异，提示组间具备均衡可比性。

### 3.2 结合抗体反应
加强后1个月，4月、6月和11月组的抗RBD IgG几何平均浓度（geometric mean concentration, GMC）均显著高于对照组和1月组，且三组间无显著差异。抗S1+N IgG方面，11月组水平最高、显著优于所有其他组；4月与6月组也显著高于对照组和1月组。总体上，较长加强间隔显著提升结合抗体水平。

### 3.3 伪病毒中和试验
对WT的抑制百分比随间隔延长而递增：对照组和1月组约72%，4月组为79.69%，6月组升至86.70%。对Delta的抑制百分比在4月组（35.17%）和6月组（35.82%）显著高于对照组（26.26%）和1月组（24.32%）。然而，各组对Omicron BA.1的抑制百分比均极低（总体仅0.99%），且组间无显著差异，提示延长间隔未能改善对Omicron的交叉中和。

### 3.4 活病毒微量中和试验
加强后1个月，所有加强组对WT的血清阳性率均达100%，对照组为99.14%。WT中和抗体几何平均滴度（geometric mean titer, GMT）随间隔延长呈梯度上升：对照组为21.88，1月组为42.96，4月组为79.84，6月组为107.59，11月组达到149.93。加强后6个月，抗体水平显著衰减，对照组、1月组和4月组的GMT分别降至7.77、12.08和17.95，但4月组仍维持100%血清阳性率，而对照组降至75%。

### 3.5 年龄相关分析
在控制不同加强间隔后，仅在6月组观察到年龄与抗S1+N IgG水平及WT伪病毒中和抑制百分比呈显著负相关；其他组未见显著相关性。基于多重比较和样本量限制，该发现可能为偶然性结果，临床意义需进一步验证。

讨论指出，适当延长加强间隔有利于记忆B细胞充分分化和亲和力成熟，从而增强抗体应答。4个月及以上的间隔不仅显著提高峰值抗体水平，还可能改善加强后6个月的功能性免疫持久性。但Omicron BA.1由于受体结合域突变积累，对所有间隔方案的免疫逃逸均很强，同源灭活疫苗加强难以克服。研究局限性包括：未以抗N抗体血清学完全排除无症状既往感染；11月组样本量较小；6月组和11月组缺少加强后6个月样本；各组疫苗品牌不完全一致；仅评估体液免疫而未涉及细胞免疫；活病毒中和试验仅覆盖WT等。

研究结论为：所有同源加强免疫方案均能诱导比两剂基础免疫更强的结合与中和抗体反应，加强后1个月的峰值体液免疫随间隔延长（最长至11个月）而逐步增强。尽管加强后6个月抗体明显衰退，延长加强间隔能增强对保守型SARS-CoV-2变异株的中和活性，但不足以克服Omicron变异株显著的免疫逃逸能力。该研究为优化灭活疫苗加强策略提供了重要的免疫原性证据。