年龄结构双性HPV传播动力学模型：携带者状态与病毒再激活对持续感染的影响

《Infectious Disease Modelling》：Age-structured two-sex HPV transmission dynamics with a carrier state and reactivation

　　

人乳头瘤病毒（HPV）仍是全球最常见的性传播感染之一，其持续感染及可能的再激活现象增加了理解和控制传播的难度。特别是，携带者阶段的存在以及再激活率在年龄和性别间的差异，可能在维持HPV流行中发挥重要作用。本文建立了一个包含n个离散年龄组的双性别易感-感染-携带-恢复（SICR）模型，旨在研究年龄特异性和性别特异性再激活率如何影响HPV传播动力学，以及如何据此设计控制措施。研究人员推导了基本再生数（R0），并证明其为疾病消除提供了阈值判据。研究严格建立了无病平衡点和地方病平衡点的存在性与稳定性。利用2011年杭州市流行病学数据，研究人员估算R0为2.177。解析和数值结果表明，病毒再激活在维持HPV地方性流行中发挥重要作用，并凸显了制定年龄特异性和性别特异性公共卫生策略的必要性。研究还发现，过低的病毒再激活率并非总是有利于控制HPV流行。特别是，仅调节再激活不足以有效控制HPV传播，研究结果提示，同时针对传播和再激活的联合干预措施更为有效。

论文解读

一、研究背景与问题

人乳头瘤病毒（HPV）是一类高度流行的性传播病毒，全球范围内构成重大公共卫生负担。尽管多数HPV感染无症状且可自限性清除，但高危型HPV（HR-HPV）的持续感染是宫颈癌、阴道癌、外阴癌、阴茎癌、肛门癌及口咽癌等多种癌症的主要病因。2022年全球新增约66万宫颈癌病例和35万死亡病例，凸显了精准理解与预测HPV传播动态的迫切需求。

流行病学上，HPV感染呈现独特挑战：多数感染可被免疫系统自发清除，但部分感染持续存在并沿不同致病路径进展。据报道，4%–10%的中年女性为持续性携带者，构成宫颈癌高危人群。年轻人群HPV感染高峰与中年女性宫颈癌发生之间存在20–40年滞后期，凸显持续感染的长期致瘤作用。越来越多的证据表明，区分病毒清除与长期携带状态，以及考虑病毒再激活，对于准确刻画HPV传播动力学至关重要。

尽管已有大量HPV传播建模研究，但鲜有研究在统一框架内同时纳入年龄结构、双性别传播和携带者状态的病毒再激活。特别是，现有模型往往忽视年龄特异性和性别特异性再激活异质性的联合效应。为此，研究人员构建了具有n个离散年龄组的双性别SICR模型，系统研究再激活率在年龄和性别间的变异如何影响HPV传播动态并维持地方性感染，同时评估靶向干预策略的效果。

二、研究内容与核心结论

研究人员建立了一个包含n个离散年龄组、双性别传播和病毒再激活的SICR模型，将人群按性别和年龄分为易感（S）、感染（I）、携带（C）和恢复（R）四类。模型假设同一年龄组内个体均匀混合，恢复个体因免疫衰退可重新易感，携带者与活跃感染者的传染性不同。利用下一代矩阵方法推导基本再生数（R₀），并严格证明R₀作为疾病消除阈值判据的有效性。基于2011年杭州市流行病学数据拟合模型，估算五年龄组系统的R₀为2.177，表明HPV可在人群中持续存在。

研究得出以下核心结论：病毒再激活在维持HPV地方性流行中发挥重要作用；年龄特异性和性别特异性公共卫生策略十分必要；过低的病毒再激活率并非总是有利于控制HPV流行；仅调节再激活不足以有效控制HPV传播，联合干预措施更为有效。

三、关键技术方法

研究人员采用的主要方法包括：构建离散年龄结构的双性别SICR传染病动力学模型；利用下一代矩阵方法推导基本再生数（R₀）；运用Lyapunov函数和Krasovskii-LaSalle定理证明无病平衡点的全局渐近稳定性；采用不动点定理（Guo-Lakshmikantham定理）证明地方病平衡点的存在性；利用偏秩相关系数（PRCC）方法进行全局敏感性分析；基于2011–2015年杭州市妇科门诊患者数据，采用最小二乘法进行模型参数拟合和验证（R2=0.9855）。

四、研究结果

模型构建与数学分析。 研究建立了双性别SICR模型，推导出无病平衡点的显式表达式和基本再生数的下一代矩阵形式。对于单年龄组和双年龄组情形，给出了R₀的显式表达式。定理1证明R₀<1时无病平衡点局部渐近稳定，R₀>1时不稳定；定理2通过Lyapunov函数证明R₀<1时无病平衡点全局渐近稳定；定理4利用不动点论证证明R₀>1时地方病平衡点存在。

参数设置与数据拟合。 将人群分为五个年龄组（15–24、25–34、35–44、45–54、55岁以上），接触矩阵设定为同年龄组异性接触为主、相邻年龄组少量接触。基于2011年杭州市妇科门诊数据作为初始值，拟合得到β_mf=0.42755和β_fm=0.681048，R₀=2.177，拟合优度R2=0.9855。

敏感性分析。 采用PRCC方法分析十个病毒再激活率参数的影响。结果显示，25–34岁年龄组的病毒再激活率对R₀影响最大，提示HPV筛查和疫苗接种应优先考虑该年龄组，男性疫苗接种可能对减少传播具有重要作用。各年龄组病毒再激活率与总人群患病率均呈正相关。值得注意的是，女性各年龄组再激活率与女性患病率正相关，而男性各年龄组再激活率与女性患病率负相关，反之亦然，表明过低的病毒再激活率并非总是有利于控制异性人群中的HPV流行。

模拟结果与流行病学意义。 携带者传染性较高（σ=1.5）时，各年龄组感染者和携带者数量均增加；携带者传染性较低（σ=0.5）时总体感染负担降低。感染分布呈现双峰模式，峰值出现在15–24岁和45–54岁年龄组，与既往临床观察一致。15–24岁年龄组感染者占比最大，是传播的主要驱动者；25–54岁中年组携带者比例较高。与无病毒清除和完全清除两种极端情形相比，不完全病毒清除（p=0.9）产生典型的双峰年龄分布，更符合临床观察模式。

五、讨论与结论

研究结果表明，病毒再激活率在年轻人群（25–34岁）中对R₀影响最大，男性再激活率对R₀的影响略强于女性。男性各年龄组再激活率与女性患病率呈负相关，提示仅针对单一性别的干预策略效果有限。研究强调，过低的病毒再激活率并非总是有利于控制HPV流行，单独调节再激活不足以有效控制传播，同时针对传播和再激活的联合干预措施更为有效。研究为理解年龄结构、性别结构与再激活对HPV传播的耦合效应提供了理论框架，为公共卫生干预措施的评估提供了实用工具。