经皮左心耳封堵术后基于表型的预后差异：一项单一医疗系统的回顾性队列研究

《Heart Rhythm O》：Phenotype-Dependent Outcomes after Percutaneous Left Atrial Appendage Occlusion: A Single Health-System Retrospective Cohort Study

　　

背景：经皮左心耳封堵术（percutaneous left atrial appendage occlusion, LAAO）后的预后存在异质性，其基线驱动因素尚未得到充分阐明。目的：本研究探讨了血栓栓塞风险负荷、心房颤动（atrial fibrillation, AF）慢性病程、既往导管消融史及衰弱状态是否与术后2年净不良临床复合终点相关。方法：研究人员对同一医疗系统内2018至2023年间连续接受LAAO的429例成年患者进行了研究。主要终点为2年内全因死亡、缺血性卒中、体循环栓塞或临床显著出血（出血学术研究联合会Bleeding Academic Research Consortium, BARC 3-5级）的复合事件。在多变量Cox模型中联合考察了四个基线表型域：CHA2DS2-VASc评分分级（≤4分 vs ≥5分）、AF慢性病程（<1年 vs ≥1年）、术前1年内是否行导管消融以及Katz衰弱指数（日常生活活动依赖项数≤1项 vs ≥2项）。结果：在429例患者（中位年龄77岁；女性占39.9%）中，122例（28.4%）达到了主要终点。经相互校正后，CHA2DS2-VASc评分≥5分（风险比hazard ratio, HR, 1.79；95%置信区间confidence interval, CI, 1.23-2.61）和衰弱状态（HR, 1.89；95% CI, 1.32-2.71）均与终点独立相关；而AF慢性病程和既往消融史则无显著关联。衰弱是死亡的主要相关因素（HR, 3.40），而CHA2DS2-VASc评分分级则是非致死性血管事件的主要相关因素。两年累积发生率从15.4%（非衰弱、CHA2DS2-VASc评分≤4分）到43.8%（衰弱、CHA2DS2-VASc评分≥5分）不等。结论：LAAO术后，血栓栓塞风险负荷和衰弱状态各自独立地与不良预后相关，但主要作用于不同的事件类型。将两者进行交叉分类可生成一个可解释的两年风险图谱，有助于指导术后预后评估和共同决策，而非用于判断LAAO的手术适应证。

研究背景与问题

经皮左心耳封堵术已成为房颤（atrial fibrillation, AF）患者预防卒中的替代口服抗凝治疗的有效手段。然而，随着手术适应证的扩展，当前接受LAAO的患者群体较早期临床试验人群更为高龄、衰弱且伴有更高的血栓栓塞风险负荷，导致术后预后呈现显著异质性。现有研究表明，术后一年内的全因死亡率远超缺血性卒中发生率，提示竞争性死亡风险（如衰弱所致）可能比残余的血栓栓塞暴露更能解释这种差异。尽管如此，哪些基线特征驱动了这种异质性，以及这些特征是通过缺血事件、出血还是死亡途径发挥作用，此前尚未得到系统性描述。为此，研究人员聚焦于四个基线表型域：反映血栓栓塞风险的CHA₂DS₂-VASc评分和AF慢性病程、可能标志较低残余血栓栓塞风险的近期导管消融史，以及反映生理储备和竞争性死亡风险的衰弱状态。研究旨在明确这四个域是否与术后2年净不良临床复合终点独立相关，并探索其关联模式是否在整个随访期内保持一致。

研究方法与技术路线

这是一项单中心回顾性队列研究。研究对象来源于同一三级医疗系统内2018年1月1日至2023年12月31日期间连续接受经皮LAAO装置植入的全部429例成年患者，排除了外科心耳切除、未成功释放装置的操作及外院手术。数据完整，无符合条件患者被剔除。研究采用多变量Cox比例风险模型作为主要分析方法，将四个基线表型域同时纳入模型进行分析。四个域的具体定义为：CHA₂DS₂-VASc评分分为≤4分和≥5分两组；AF慢性病程定义为术前确诊AF时间<1年或≥1年；近期导管消融史定义为术前一年内接受过消融手术；衰弱状态采用Katz日常生活活动能力（activities of daily living, ADL）指数评估，涵盖六项基本自理活动（沐浴、穿衣、如厕、转移、大小便控制、进食），依赖项数0或1项定义为非衰弱，2项及以上定义为衰弱。研究还进行了多项敏感性分析，包括额外调整年龄和性别、采用三水平Katz分级、检验衰弱与CHA₂DS₂-VASc评分的交互作用、按随访时间窗口（早期0-120天与晚期121-730天）进行分层分析，以及对非致死性终点采用考虑死亡竞争风险的Fine-Gray亚分布风险模型。所有终点事件由两名医师依据标准化定义进行裁定。

研究结果

患者基线特征

共纳入429例患者，中位年龄77岁，女性占39.9%。在四个表型域中，51.3%的患者CHA₂DS₂-VASc评分≥5分，86.5%的患者AF病程超过1年，22.8%在术前一年内接受过导管消融，34.3%达到衰弱阈值。中位随访时间为1164天。

主要终点分析

2年内共有122例患者（28.4%）发生主要复合终点事件。多变量Cox模型显示，在相互校正后，CHA₂DS₂-VASc评分≥5分（HR, 1.79；95% CI, 1.23-2.61；P=0.002）和Katz衰弱（HR, 1.89；95% CI, 1.32-2.71；P<0.001）均与主要终点独立相关。AF慢性病程（HR, 1.04；95% CI, 0.62-1.74）和近期导管消融史（HR, 0.76；95% CI, 0.49-1.19）则无显著关联。额外调整年龄和性别后，上述结果基本不变，且年龄和性别本身与主要终点无独立关联。衰弱与CHA₂DS₂-VASc评分之间的交互作用不显著。

次要终点分析

在全因死亡模型中，衰弱的HR高达3.40（95% CI, 2.18-5.32；P<0.001），而CHA₂DS₂-VASc评分≥5分也保持独立关联（HR, 1.61；95% CI, 1.02-2.53；P=0.04）。一旦模型中包含衰弱，实际年龄不再与死亡显著相关。对于BARC≥3级出血事件，CHA₂DS₂-VASc评分≥5分是其显著预测因子（HR, 2.25；95% CI, 1.17-4.33；P=0.015），而衰弱则无显著关联（HR, 1.24；95% CI, 0.68-2.29）。非致死性复合终点（卒中、体循环栓塞、BARC≥3出血）的分析呈现与死亡相反的模式：CHA₂DS₂-VASc评分≥5分显著相关（HR, 2.54；95% CI, 1.43-4.49；P=0.001），而衰弱则无关联（HR, 0.99；95% CI, 0.58-1.70）。在考虑死亡竞争风险的Fine-Gray模型中，这一结果保持一致。

衰弱梯度分析

当采用三水平Katz分级替换二分类衰弱指标时，观察到明确的剂量反应关系：相对于轻度依赖（0-1项ADL依赖），中度依赖（2项）的HR为1.66（95% CI, 1.12-2.46），重度依赖（≥3项）的HR为2.95（95% CI, 1.71-5.79）。

时间分层分析

将随访期分为早期（0-120天）和晚期（121-730天）两个窗口后，两个关联因素的效应大小出现差异。在早期窗口（40个事件），CHA₂DS₂-VASc评分≥5分表现出更大的关联（HR, 3.00；95% CI, 1.46-6.17；P=0.003），而衰弱的关联较小且不显著（HR, 1.41；95% CI, 0.75-2.64）。在晚期窗口（82个事件），衰弱的关联更大（HR, 2.19；95% CI, 1.41-3.39；P<0.001），而CHA₂DS₂-VASc评分的影响减弱（HR, 1.43；95% CI, 0.92-2.23）。

联合表型分层

根据衰弱状态与CHA₂DS₂-VASc评分分级的交叉分类，2年主要终点累积发生率差异显著：非衰弱且CHA₂DS₂-VASc评分≤4分（最有利组合）为15.4%，衰弱且CHA₂DS₂-VASc评分≥5分（最不利组合）为43.8%，中间两种组合介于二者之间。

讨论与结论

讨论部分指出，本研究发现CHA₂DS₂-VASc评分分级和Katz衰弱状态是LAAO术后2年不良预后的独立预测因子，且二者作用于不同类型的事件：衰弱主要与死亡风险相关（HR约3.4），而CHA₂DS₂-VASc评分则主要与非致死性血管事件（包括出血）相关。这种分工具有生物学合理性，因为CHA₂DS₂-VASc评分本身就是血栓栓塞和出血风险的共同标记物，而衰弱反映的是生理储备和竞争性死亡风险。值得注意的是，一旦模型中纳入衰弱，实际年龄即失去对死亡的预测能力，表明功能依赖性比单纯年龄更能捕获与年龄相关的风险。AF慢性病程和近期导管消融史在本研究中未显示出显著预测价值，但这可能受到样本量和统计效能的限制。

研究结论为：在LAAO术后，血栓栓塞风险负荷（以CHA₂DS₂-VASc评分衡量）和衰弱状态（以Katz ADL指数衡量）各自独立地与2年净不良临床复合终点相关，但主要作用于不同的事件类型。衰弱是死亡的主要相关因素，而CHA₂DS₂-VASc评分是非致死性血管事件的主要相关因素；时间分层分析提示，血栓栓塞风险负荷在早期影响较大，而衰弱的影响则在后期更为突出。这两个基线风险维度都与术后预后评估和共同决策相关；然而，单臂队列研究只能识别哪些患者在LAAO术后预后较差，而不能确定哪些患者能从该手术中获得最大益处。