《Environment International》：Strategy for mixture risk assessment using European human biomonitoring data: lessons learned from applications to pesticides, per- and polyfluoroalkyl substances and metal(loid)s
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研究人员基于人类生物监测（human biomonitoring, HBM）数据制定了一种混合物风险评估（mixture risk assessment, MRA）策略。来自20个国家的35项人类生物监测研究的数据被统一协调（harmonised）。研究优先考
研究人员基于人类生物监测（human biomonitoring, HBM）数据制定了一种混合物风险评估（mixture risk assessment, MRA）策略。来自20个国家的35项人类生物监测研究的数据被统一协调（harmonised）。研究优先考虑了三个化学家族和四种不良健康效应，并讨论了当前面临的挑战与局限性。
基于欧洲人类生物监测数据的混合物风险评估策略论文解读
**1. 研究背景与目的**
化学风险评估以往主要针对单一物质进行，未充分考虑人类同时暴露于多种化学品的情况。欧盟《化学品可持续发展战略》（Chemical Strategy for Sustainability, CSS）指出，目前缺少混合物风险评估（mixture risk assessment, MRA）指导，监管层面对混合物风险的管理仍不充分。尽管欧洲食品安全局（European Food Safety Authority, EFSA）已在膳食领域发展了基于共同毒性效应和剂量相加（dose addition）模型的累积风险评估方法，但将人类生物监测（human biomonitoring, HBM）数据系统纳入MRA仍处于早期阶段。HBM数据能够直接反映多来源、多途径的聚合内暴露，并支持真实共暴露分析，但其整合应用受分析方法、毒代动力学解读、数据保护等因素制约。为此，PARC项目Real-life Mixtures团队开发了基于HBM数据的MRA策略，并在《Environment International》发表该研究。研究人员协调了来自20个国家35项HBM研究的数据，构建了系统评估框架，并通过四个案例研究检验其可行性，证明该策略可为欧洲化学品监管提供支持。
**2. 主要技术方法**
研究人员以EFSA推荐的组分法为基础，采用剂量相加假设，构建了五步策略：化学混合物优先化；暴露、危害与毒代动力学数据收集；MRA方法选择；在Monte Carlo Risk Assessment（MCRA）工具箱中实施；应用。HBM数据使用VITO的HBM数据工具包进行协调，并依据《通用数据保护条例》（General Data Protection Regulation, GDPR）签署数据控制者-处理者协议。数据来自20个国家35项HBM研究，包括32项一般人群研究（来自13个欧洲国家和格陵兰）和3项职业人群研究（来自10个欧洲国家）。根据危害数据可用性，选用相对效能因子（relative potency factor, RPF）、修正参考点指数（modified reference point index, mRPI）或总暴露边际（total margin of exposure, MOET）方法；内暴露水平可通过反向剂量学转换为外暴露估算。MCRA二维Monte Carlo框架将个体间变异性和参数不确定性分开量化，外循环运行1000次迭代。
**3. 研究结果**
**3.1 人类生物监测研究**
研究人员共协调并组织了35项HBM研究数据，覆盖一般人群和职业人群。其中32项为一般人群研究，来自13个欧洲国家，另含2项格陵兰研究；3项为职业暴露人群研究，涉及10个欧洲国家。研究人群包括儿童、青少年、育龄期女性、成人和职业暴露工人。并非所有原始研究数据均被纳入，仅整理了与Real-life Mixtures项目相关的数据。
**3.2 优先化的化学混合物-效应组合**
基于PARC Governing Board优先化清单及对不良健康效应的考量，研究人员确定了四个案例研究：农药与神经毒性、全氟和多氟烷基物质（per- and polyfluoroalkyl substances, PFAS）与免疫毒性、金属（类）与肾毒性、金属（类）与发育神经毒性。
**3.3 MRA在案例研究中的应用**
**3.3.1 农药与神经毒性**
该案例基于EFSA定义的CAG NAN（neurological acute neurochemical effects，含47种农药）和CAG NAM（neurological acute effects on the motor division，含100种农药）。由于农药代谢物的内部毒性值有限，研究人员提取了外部参考点即无可见有害作用水平（no-observed-adverse-effect level, NOAEL），采用MOET方法。利用反向剂量学方程将尿中代谢物浓度转换为各母体化合物的外暴露估算。不同数据集中纳入2至11种代谢物，对应12至39种母体化合物，并以可接受暴露边际（acceptable margin of exposure, AMOE）100作为风险表征阈值。详细定量结果另文报告。
**3.3.2 PFAS与免疫毒性**
该案例基于Bil等建立的以PFOA为指标化合物的内部RPF。由于缺乏功能性免疫毒性终点，研究人员采用基于雄性大鼠肝毒性和免疫毒性效应的合并RPF分布，涵盖PFBA、PFHxA、PFOA、PFNA、PFDA、PFDoDA、PFBS、PFHxS、PFOS和HFPO-DA共10种PFAS。将血浓度乘以RPF分布并求和得到PFOA等效浓度，再与基于EFSA免疫毒性基准剂量下限（benchmark dose lower confidence limit, BMDL
10）和基于生理的动力学（physiologically based kinetic, PBK）模型推导的年龄依赖性HBM-GV比较，计算风险特征化比值（risk characterisation ratio, RCR）。详细结果另文报告。
**3.3.3 金属（类）与肾毒性**
该案例针对成人，利用砷、镉、铅、汞的尿液和血液浓度评估肾毒性风险。由于未获得这些金属（类）的肾毒性RPF，研究人员采用mRPI方法。对已有或可推导的内部毒性值（HBM-GV或HBM-TV），将各金属（类）的实测生物标志物浓度与其对应毒性值比较，再将所得风险比求和得到mRPI。详细结果另文报告。
**3.3.4 金属（类）与发育神经毒性**
该案例评估砷、铅、甲基汞混合物对儿童、青少年和育龄期女性发育神经毒性（以智力商数损失衡量）的风险，使用尿液、血液和头发中的浓度。由于缺少发育神经毒性RPF，仍采用mRPI方法；铅和甲基汞已有HBM-GV，毒性相关砷推导了HBM-TV。比较各生物标志物浓度与对应毒性值后求和得到mRPI。详细结果另文报告。
**4. 讨论总结与结论**
讨论部分主要总结了以下经验。在混合物选择方面，优先化的混合物目前主要限于同一化学家族，可能低估风险；未来可利用HBM数据中的共暴露模式（如网络分析、稀疏非负矩阵分解）跨监管领域扩展混合物。在方法选择方面，组分法较整体混合物法更灵活，剂量相加模型在低暴露水平下具有保护性，是适用的默认模型。在数据方面，HBM数据集在采样年份、年龄组、生物基质、分析方法及所测生物标志物方面高度异质；非特异性代谢物和反向剂量学假设会引入不确定性；部分研究未在所有个体中测量全部目标物质，影响共暴露分析。在危害数据方面，HBM-GV等内部毒性值仍有限，RPF法要求严格条件，mRPI法在数据均匀丰富时更具适用性；REACH注册数据、新方法方法学（new approach methodologies, NAMs）和流行病学证据可弥补数据缺口。在监管方面，“一种物质一种评估”（One Substance-One Assessment, OS-OA）倡议要求系统性收集HBM数据；HBM数据需符合GDPR，按“尽可能开放，必要时封闭”原则处理。基于HBM的MRA与基于外暴露的膳食评估具有互补性，可共同支持限制措施（如PFAS限制提案）。
结论部分：研究人员的工作证明了基于协调的欧洲HBM数据进行MRA的可行性和附加价值，并提出了一种符合当前科学指导和监管需求的结构化、透明策略。该策略整合暴露、危害和毒代动力学信息，采用基于剂量相加的组分法，提供了一种务实且保护性的方法，可适用于广泛的现实混合物并适应不同数据可用性。四个案例的应用既展示了方法优势，也指出了常规监管实施所需解决的关键方法学挑战。总体而言，这项研究是欧洲基于HBM的MRA走向可操作化的重要一步；持续应用于更多案例、进一步完善方法、改进数据系统，以及加强科学家与监管者之间的互动，将有助于巩固监管接受度并充分发挥该方法保护人类健康免受化学混合物暴露的潜力。
