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背景：在开展临床试验前完整地定义结局有助于减轻对报告偏倚的担忧；然而，目前缺乏帮助研究人员完整定义结局的指导性文件。
方法：基于先前的研究框架，研究人员制定了一套用于完整且一致地定义试验结局的指南。研究人员回顾了文献，制定了初步指南，并通过试点测试迭代地完善该
背景：在开展临床试验前完整地定义结局有助于减轻对报告偏倚的担忧；然而，目前缺乏帮助研究人员完整定义结局的指导性文件。
方法：基于先前的研究框架，研究人员制定了一套用于完整且一致地定义试验结局的指南。研究人员回顾了文献，制定了初步指南，并通过试点测试迭代地完善该指南。研究人员从ClinicalTrials.gov中随机选取了225项随机对照试验（RCTs），这些试验共评估了3,424个结局。两名评分员遵循结构化方法对每个结局进行定义。当评分员遇到无法定义的结局时，研究人员会完善其指南。这一过程持续至无需进一步修改为止。研究人员通过多轮草稿撰写和作者间的讨论最终确定了本指南。
发现：在临床试验中，一个完全定义的结局包含六个要素：结局域（outcome domain）、特异性测量（specific measurement）、特异性度量（specific metric）、截断值（cutoff）（如适用）、变量类型（variable type）和时间点（time point）。研究人员为主观和客观结局的特异性测量命名制定了指南。研究人员扩展了先前的工作，描述了更全面的特异性度量分类。为了与估计目标（estimand）框架保持一致，研究人员将“汇总方法”（method of aggregation）替换为两个描述个体水平数值（而非汇总统计量）的不同要素：“变量类型”和“截断值”。研究人员进一步将“截断值”定义为三个子要素，并将“变量类型”定义为每个个体的数值是连续型还是分类型。
结论：试验研究者及资助方可使用此框架和指南在试验注册、研究方案和结果报告中定义结局。当所有六个要素均被明确指定时，读者能够更好地判断所报告的结局是否为预先设定的，以及不同试验是否评估了相同的结局。
论文解读：临床试验结局定义的六要素框架与操作性指南
一、研究背景与现存问题
在临床试验中，结局（outcome）是衡量干预措施效果的核心指标，例如疼痛、血压或生存率等。如果在试验开始前未能完整定义结局，研究者可能在数据分析阶段采用多种方式处理数据，并选择使治疗效果看起来最佳的结局定义，从而引入报告偏倚（reporting bias）。尽管国际医学期刊编辑委员会（ICMJE）等机构要求试验进行前瞻性注册，以限制选择性报告，但现行注册要求往往侧重于防止结局的完全不报告，而未能有效应对因结局定义变更而导致的选择性报告问题。此外，不完整的结局定义还会导致同一试验不同来源（如研究方案与最终报告）之间的比较困难，以及在系统评价中难以判断不同试验是否评估了相同结局，从而影响结果的合并与正确解读。
2011年，Zarin等人提出了一个包含五个要素的结局定义框架（结局域、特异性测量、特异性度量、汇总方法、时间点），并被纳入ClinicalTrials.gov的质量控制标准及CONSORT、SPIRIT等报告指南。然而，该框架缺乏足够的操作性指导，例如“特异性测量”的定义未涵盖所有类型的结局（如可直接观察的现象），且对于复合结局或多标准结局的解释不够充分。同时，随着估计目标（estimand）框架的推广，原有的“汇总方法”要素需被重新审视，以区分个体水平的结局值与组间汇总统计量。因此，有必要开发一套更为详尽、可操作且与估计目标框架一致的结局定义指南。
二、研究方法
研究人员采用两阶段流程开发指南。首先，基于Zarin等人的框架及CONSORT、SPIRIT等报告指南制定初步指南。其次，通过试点测试和修订完善指南。具体而言，研究人员从ClinicalTrials.gov数据库中随机抽取225项前瞻性注册且有结果报告的III期或“不适用”期随机对照试验（RCTs），涉及3,424个结局。两名评分员独立应用初步指南对每个结局进行定义，当遇到无法按规则定义的结局时，即对指南进行修订。此过程迭代进行，直至连续批次中不再出现需要修改的新案例。随后，研究人员利用该开发数据集构建了一个自动化系统，用于识别ClinicalTrials.gov上的结局是否被完整定义，并在独立的150项试验（2,292个结局）中验证了该系统，同时在210项发表于ICMJE成员期刊的试验（2,543个结局）中应用了该框架。两项实证研究均显示，人工评分员之间以及人工与自动化系统之间具有良好至极佳的一致性。
三、研究结果
1. 六要素框架概述
一个完全定义的结局包含六个要素：结局域（outcome domain）、特异性测量（specific measurement）、特异性度量（specific metric）、截断值（cutoff）（如适用）、变量类型（variable type）和时间点（time point）。该框架保留了Zarin框架中的四个要素，但将“汇总方法”拆分为“变量类型”和“截断值”两个要素，以区分个体水平结局值与估计目标框架中的汇总度量。
2. 要素1：结局域
结局域是被评估的概念或现象。明确结局域有助于研究者选择合适的测量工具。当结局域未被明确说明时，推断可能较为困难，例如“药物血浓度”可用于评估“药物依从性”或“药代动力学”。研究者应在研究方案或统计分析计划中说明结局域。
3. 要素2：特异性测量
特异性测量是用于评估概念的量表或工具的名称，或可直接观察的现象名称。对于主观结局（如生活质量），应命名所用工具及其版本、修改情况和子量表。对于客观现象（如死亡率），特异性测量即为事件本身的精确名称。对于可通过可互换仪器测量的客观属性（如空腹血糖），应精确命名属性或生物标志物，而非仪器本身。
4. 要素3：特异性度量
特异性度量是从参与者一次或多次评估中获得个体水平数值的方式。常见类型包括：某一时间点的值、两次测量值的差值、多个时间点的值集合、重复测量值的汇总（如均值、变异度）、以及时间相关度量（如事件发生时间或事件持续时间）。
5. 要素4：截断值
截断值是将连续或有序数值进行分类，或减少分类变量水平的规则。一个完整的截断值定义包含三个子要素：个体水平的值、具体的阈值或类别范围、以及方向与运算操作。截断值的设定应在分析前完成，以避免事后选择带来的偏倚风险。
6. 要素5：变量类型
变量类型描述每个个体的值是连续型还是分类型。它不同于汇总度量，但会约束可用的汇总方法。例如，有序评分可被视为连续或分类变量；时间-事件数据可被分析为连续的时间值或在特定时间点的分类状态。
7. 要素6：时间点
时间点是进行评估的时刻。结局可由单个或多个时间点定义。当使用多个时间点时，应明确列出所有时间点或给出起始、结束及中间时间点的描述。对于仅在特定时间点可观测的事件（如肿瘤大小变化），应说明评估频率。
8. 复合与其他复杂结局
复合结局由多个组分事件通过“或”连接构成，多标准结局则需同时满足一组条件。对于这类结局，每个组分事件、量表或属性都应有其对应的特异性度量、时间点和截断值。
四、讨论与结论
该更新框架和指南可帮助研究者和资助方在试验注册、研究方案和统计分析计划中完整定义结局。完整的定义有助于遵守美国临床试验注册最终规则、ICMJE政策以及CONSORT/SPIRIT报告指南。明确的定义标准和分类也有助于开发自动化方法，以评估结局定义及其变更。
研究结论指出：试验研究者及资助方可使用此框架和指南在试验注册、研究方案和结果报告中定义结局。当所有六个要素均被明确指定时，读者能够更好地判断所报告的结局是否为预先设定的，以及不同试验是否评估了相同的结局。
研究人员强调，仅靠完整的结局定义并不能防止所有形式的偏倚报告，还需要更好的工具和系统来帮助研究者准备注册信息和研究方案。此外，虽然该框架主要针对个体随机化试验，但未来可能需要针对其他试验设计（如整群随机试验）进行微调。研究人员还呼吁，ICMJE等组织可加强注册政策，要求在招募参与者之前完整定义结局（以及估计目标的其他组成部分），而试验注册机构则可提供更全面的指导和结构化字段，以促进信息的准确录入。
