PFHxS通过PPARγ过度激活依赖性NLRP1炎症小体驱动的细胞焦亡促进肾纤维化

《Environmental Pollution》：PFHxS promotes renal fibrosis via PPARγ overactivation-dependent NLRP1 inflammasome-driven pyroptosis

　　

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  PFHxS暴露可诱导小鼠肾纤维化。
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  PFHxS过度激活PPARγ，导致脂质蓄积和线粒体活性氧（mtROS）生成。
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  PFHxS激活NLRP1炎症小体和细胞焦亡。
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  抑制PPARγ或NLRP1可减轻PFHxS诱导的纤维化。

引言

PFHxS是一种广泛使用且高度持久的人造化学物质，属于全氟和多氟烷基物质（PFAS）家族，由于其生物蓄积特性，造成了严重的环境和健康风险（Domingo，2025；Rosato等，2024）。PFHxS主要应用于工业制造和各种消费品中（例如纺织品、皮革和 upholstery）（Weatherly等，2024）。近期研究表明，PFHxS暴露与一般人群中肾功能受损相关（Fang等，2025；Hu等，2025）。然而，PFHxS诱导肾损伤的分子机制仍然知之甚少。据报道，PFHxS主要通过激活PPARα信号通路来干扰脂质稳态（He等，2024；Khan等，2025；Liao等，2024）。然而，PPAR信号通路和脂质代谢在PFHxS诱导的肾功能不全中的作用尚不明确。

肾纤维化是慢性肾脏疾病的最终共同病理结局。其特征为细胞外基质蛋白过度沉积，从而引发瘢痕形成和肾功能性单位的不可逆结构损伤（Liu，2011）。越来越多的证据表明，环境污染物，特别是PFAS，是肾纤维化进展的关键驱动因素。先前的研究表明，全氟辛基磺酸（PFOS）通过Sirt1介导的PPARγ去乙酰化和失活，诱导肾小管上皮细胞凋亡并上调肾损伤标志物（Chou等，2017）。据报道，OBS（一种PFOS替代品）通过由LOX、Nα-乙酰赖氨酸、miR-140-5p、FGF9/FGFR3和PI3K/Akt信号组成的特定分子轴促进肾纤维化，以及破坏Bad/Bcl-2平衡，最终导致成纤维细胞活化（Lyu等，2025）。F-53B（6:2氯代全氟烷基醚磺酸，另一种PFOS替代品）诱导肾氧化应激，从而激活TGF-β1/Smad3和NF-κB通路，最终导致肾损伤（Wu等，2025）。尽管PFAS的肾毒性日益得到记录，但PFHxS在肾纤维化中的具体作用尚未得到系统研究。

炎症小体被广泛认为是慢性肾脏疾病和继发性肾纤维化的重要驱动因素（Liu等，2025；Szeto等，2017；Thomas等，2022）。功能性炎症小体由胞质固有免疫受体ASC和Caspase-1组成（Dubey等，2025；Malik和Kanneganti，2017）。在众多炎症小体传感器中，NLRP3在肾纤维化中受到最多的研究关注，越来越多的数据也表明NLRP1和AIM2参与了肾损伤（Ding等，2021）。越来越多的证据表明，NLRP3异常激活通过炎症反应和细胞焦亡直接促进肾纤维化的发生和发展（Henedak等，2024；Luo等，2025）。在狼疮性肾炎患者的临床样本中，可在肾脏组织的肾小管细胞中检测到NLRP1（Huang等，2020）。先前的研究报道，黄皮素通过PPARα-NLRP1/NLRC4信号调节减轻肝纤维化（Zhang等，2025b），这表明PPAR和NLRP1通路在纤维化发展过程中可能存在潜在的交互作用。然而，NLRP1与慢性肾脏疾病的关系仍然知之甚少。炎症小体激活是驱动细胞焦亡的关键上游步骤；这种程序性细胞死亡导致细胞裂解并引发促炎反应（Zhang等，2025a；Zhang等，2025c）。具体而言，涉及细胞膜破裂和细胞内容物的释放，并伴随大量促炎细胞因子（例如IL-1β和IL-18）的分泌（Liu等，2023；Sarhan等，2018）。这些变化建立了一个有害的炎症微环境，直接激活成纤维细胞并促进细胞外基质的过度沉积。因此，肾纤维化的发生和发展可被触发（Chen等，2025；Wang等，2026）。

在本研究中，结果表明，慢性PFHxS暴露可诱导小鼠肾纤维化。在机制上，PFHxS处理增加了PPARγ蛋白丰度，导致脂质蓄积和线粒体活性氧生成，并在肾小管上皮细胞中引发NLRP1炎症小体激活和细胞焦亡。重要的是，无论是遗传学还是药理学PPARγ抑制，以及NLRP1敲低，都可以减轻PFHxS诱导的纤维化。我们进一步的实验表明，阻断PPARγ信号通路和线粒体活性氧都能抑制NLRP1信号。综上所述，我们的结果表明PFHxS至少部分通过PPARγ通路和NLRP1炎症小体驱动的细胞焦亡促进肾纤维化。因此，靶向这一轴可能为PFHxS相关肾损伤提供一种治疗选择。

章节片段

动物和处理

从杰美生物科技（南京，中国）获取八周龄雄性C57BL/6小鼠。经过一周适应期后，小鼠被随机分为三组：(1) 对照组：小鼠每日接受仅含玉米油的口服灌胃；(2) PFHxS暴露组：小鼠每日接受溶解于玉米油中的PFHxS（CAS No. 3871-99-6，纯度＞98%，Sigma-Aldrich）口服灌胃，剂量为0.1 mg/kg，持续8周；(3) PFHxS + GW9662暴露组：小鼠每日接受PFHxS的口服灌胃

PFHxS暴露诱导小鼠肾病理生理变化

首先进行剂量反应预试验以确定后续机制研究适当的暴露剂量。根据文献报道和环境相关暴露水平（Chain等，2020；Fromme等，2007；Kim等，2018），选择三种递增剂量的PFHxS（即0.001、0.01和0.1 mg/kg/天）进行动物干预。结果表明，所有三个剂量组在Masson三色染色和Sirius Red染色中均呈阳性

讨论

本研究证明，慢性PFHxS暴露可诱导小鼠发生显著的肾纤维化。我们发现了一条新的通路，即PFHxS可通过PPARγ通路和随后的NLRP1炎症小体介导的细胞焦亡促进肾纤维化。本研究揭示了PFHxS一种以前未认识到的肾毒性机制，并为PFHxS相关肾病提供了潜在的治疗靶点。

根据现有研究，一般人群PFHxS的估计每日摄入量

结论

本研究阐明了一条PFHxS促进肾纤维化的新通路：PPARγ表达升高导致脂质失调和线粒体功能障碍，随后在肾小管细胞中触发NLRP1炎症小体介导的细胞焦亡。这一机制与其他PFAS报道的机制不同，突出了组织特异性和同系物特异性的毒理学特征。靶向PPARγ或NLRP1的策略可能成为减轻PFHxS相关肾病的潜在方法

CRediT作者贡献声明

Man Kuang：撰写 – 原稿、验证、调查研究、正式分析、数据整理。Xiaochen Wang：撰写 – 审阅与编辑、验证、软件、正式分析、数据整理。Wantao Yao：可视化、软件、正式分析、数据整理。Miaohan Li：可视化、监督、正式分析、数据整理。Jun Dai：调查研究、数据整理。Haichen Xu：数据整理、概念化。Feng Gao：撰写 – 审阅与编辑、监督。Liming Zheng：撰写 –

伦理声明

本研究按照ARRIVE（动物研究：体内实验报告）指南进行。本研究已获得安徽医科大学实验动物伦理委员会批准。（批准号：LLSC20252672）

环境意义

PFHxS是一种被《斯德哥尔摩公约》列入的持久性、生物蓄积性PFAS。值得注意的是，其肾毒性机制仍不清楚。本研究揭示，慢性PFHxS暴露通过PPARγ过度激活和NLRP1炎症小体驱动的细胞焦亡诱导肾纤维化。这些发现具有重要的环境意义。首先，它们证明了PFHxS直接促进不可逆的肾纤维化，这是慢性肾脏疾病的病理标志。因此

伦理要求合规声明

所有动物实验均按照安徽医科大学机构伦理委员会批准的方案进行。所有实验程序均已获得安徽医科大学机构动物护理和使用委员会批准（LLSC-20231931）。

生成式AI和AI辅助技术在写作过程中的免责声明

在本稿件的准备过程中未使用生成式AI或AI辅助技术。

利益冲突声明

作者声明，他们没有已知的可能影响本文所报告工作的竞争性经济利益或个人关系。

致谢

本工作得到了国家自然科学基金委员会（32300681）和安徽省高校重点项目（2024AH050781）的支持。

Man Kuang|Xiaochen Wang|Wantao Yao|Miaohan Li|Jun Dai|Haichen Xu|Feng Gao|Liming Zheng|Jingwen Liu