智利中部工业区长期接触砷和锑的工人尿液中KIM-1转录本检出情况：一项横断面初步研究

《Environmental Toxicology and Pharmacology》：Urinary KIM-1 Transcript Detectability in Workers Chronically Exposed to Arsenic and Antimony in an Industrial Area of Central Chile: A Cross‐Sectional Pilot Study

　　

• 在10名接触砷/锑的工人中，有5人的尿液中检测到KIM-1转录本。
• 尽管血清肌酐和血尿素氮均在正常范围内，仍检测到了KIM-1。
• KIM-1的检测与尿液中较高的砷或锑水平无关。
• NGAL、CTGF和PAI-1转录本仅零星检测到。
• 尿液RT-qPCR方法可行；但需要设置对照组以评估其应用价值。

引言

重金属和类金属造成的环境污染是一个重大的全球公共卫生问题，其持久性、生物富集性和毒性特征令人担忧。在这些污染物中，砷和锑尤为引人关注，因为它们被广泛应用于工业生产且具有经充分证实的毒性效应。慢性暴露于这些类金属与遗传毒性、氧化应激及多器官功能障碍相关，其中肾脏因其在异物过滤和排泄中的核心作用而尤为易受损伤。砷被国际癌症研究机构（IARC）列为人类一类致癌物，而某些锑化合物（如三氧化二锑）被列为可能对人类致癌（2B类），反映了有限且具有化合物特异性的证据。美国环境保护署已将锑及其化合物列为优先污染物，因其具有环境持久性和潜在健康风险。然而，锑的致癌性和肾毒性潜能仍未被充分阐明，凸显了在受暴露人群中开展进一步研究的必要性。

人类接触砷和锑主要通过摄入受污染的食物和水以及吸入工业排放物，皮肤吸收的贡献相对较小。吸收后，这些类金属会在组织中蓄积并可能引发全身性毒性。金属暴露相关的肾毒性已有充分文献记载，反映了肾脏在毒素蓄积和排泄中的作用。砷暴露已被证明可诱导氧化应激、表观遗传改变和凋亡通路失调，并通过上调结缔组织生长因子和纤维蛋白溶酶原激活物抑制剂-1来促进肾脏纤维化过程，这两者均与慢性肾脏病的进展相关。尽管锑的研究相对较少，但锑暴露也与实验模型中的氧化应激和肾损伤相关，包括诱导促纤维化反应和肾上皮细胞的表型改变。

尽管已有大量证据，但在职业和临床环境中早期检测金属诱导的肾损伤仍然具有挑战性。传统的肾脏生物标志物，如血清肌酐和估算的肾小球滤过率，主要反映已确立的肾功能损害，对检测早期或亚临床小管损伤缺乏敏感性。毒物诱导的肾小管上皮细胞改变——包括氧化应激、炎症激活和初始上皮损伤——可能先于临床可检测的肾功能异常出现，因此需要更敏感的分子指标。在这些指标中，肾脏损伤分子-1和中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白被广泛认为是早期小管损伤的敏感指标，而结缔组织生长因子和纤维蛋白溶酶原激活物抑制剂-1则与参与慢性肾脏病进展的促纤维化通路相关。

Puchuncaví位于智利中部的瓦尔帕莱索大区，是受环境影响最为严重的地区之一，长期以来存在采矿和冶炼活动。在瓦尔帕莱索大区，土壤中砷浓度升高、空气/颗粒物中锑浓度升高均有记录，同时工业综合体环境影响的生物监测也显示存在潜在健康风险，对居民和职业暴露工人构成威胁。

先前的研究报告指出，当地土壤和海洋沉积物中采矿来源的微量元素含量较高。实验证据进一步表明，这些类金属的联合暴露可能引发肾脏细胞改变，包括促纤维化反应和损伤相关生物标志物的变化。

虽然早期肾损伤生物标志物如KIM-1和NGAL已被与人体研究中的砷暴露相关，但锑对早期肾损伤的影响仍知之甚少，尤其是在受暴露人群中。现有证据有限且主要来源于实验模型，很少有研究涉及现实世界中的联合暴露情景。鉴于砷和锑是化学性质相关的第15族类金属，且在Puchuncaví等受污染的工业环境中经常同时存在，确定其联合暴露是否与早期肾脏分子反应相关具有重要意义。

基于上述理由，本先导研究旨在评估在Puchuncaví慢性砷锑联合暴露工人尿液中早期肾损伤生物标志物（包括KIM-1）转录本的检出情况，并评估其与体内类金属负荷的描述性关联。鉴于样本量小且缺乏非暴露对照组，本研究明确作为探索性研究，旨在为未来研究提供假设。

研究设计与人群

本研究设计为观察性、横断面先导调查，将砷和锑在生物基质中的生物监测与可能相关于肾小管应激的尿液分子标志物评估相结合。目标人群为智利瓦尔帕莱索大区Puchuncaví地区的男性工人，其职业暴露与工业冶炼和采矿活动相关。参与者通过便利抽样在期间招募。

人口统计学特征与暴露评估

共纳入来自Puchuncaví工业区的12名男性工人进行分析。人口统计学和临床特征总结见表2。平均年龄为61.2±9.9岁，平均体质指数为28.0±3.0 kg m?2，在群体水平上符合超重特征。所有参与者在筛查期间排除未控制的高血压患者后，血压值均在参考范围内。

尿液砷和尿液锑浓度

讨论

本先导研究描述了智利Puchuncaví地区慢性砷锑联合暴露工人尿液中候选肾小管转录本的扩增模式。在大多数参与者中均检测到KIM-1转录本信号，尽管常规肾功能参数在参考范围内。鉴于其探索性设计——缺乏非暴露对照组或标准化的尿液归一化方法——这些结果最好被解读为可行性的证据，而非早期证据。

样本量与缺乏对照组

样本量较小（n=12），参与者通过便利抽样招募，这限制了结果的可推广性并无法进行正式的统计推断。缺乏非暴露对照组是一个关键局限，阻止了暴露与非暴露个体之间生物标志物检出率的直接比较，也阻止了判断所观察到的KIM-1扩增信号是否超出健康人群背景水平的确定。这一点尤其相关。

结论

在这小队列中慢性砷锑联合暴露的10个质控合格样本中，有5个（50%）检测到尿液KIM-1转录本，检出情况与体内类金属负荷或常规肾功能标志物（血清肌酐、BUN、蛋白尿）无关。横断面设计和缺乏未暴露对照将发现局限于可行性层面，因为无法进行因果推断也无法与健康背景检出水平进行比较。

伦理声明

所有参与者或其法定代理人均已签署书面知情同意书，同意参与研究并发表文章。已遵守参与者的隐私权。

本研究包含人类生物材料，具体为从在世参与者处收集的尿液和血液样本。每位参与者均提供了书面知情同意书，同意将这些样本用于本研究及文章发表。无器官或组织捐献者。

伦理批准与参与同意

本研究经瓦尔帕莱索天主教大学伦理委员会批准（BIOEPUCV-H 417–2021），符合《赫尔辛基宣言》。所有参与者均提供了书面知情同意书。

发表同意

不适用。未呈现任何个人可识别数据。

作者贡献声明

Nicole Roldán：撰写–审阅与编辑，撰写–初稿，监督，调查，获取资金，数据整理，概念构思。Javier Tognarelli：可视化，软件，形式化分析，数据整理。Martín Castro：撰写–审阅与编辑，调查，数据整理。Rodrigo Miranda：方法学。Javiera Gutiérrez：方法学。Valeria Riveros：方法学。Catalina Ruiz：方法学。Marcelo Verdugo：撰写–初稿，验证，方法学。

生成式AI及AI辅助技术在写作过程中的声明

在准备本作品过程中，作者使用了Claude（Anthropic）以提高文本的可读性和结构，检查正文、表格和图表中报告数值的内部一致性，以及对照Crossref和PubMed验证参考文献记录。使用该工具后，作者对内容进行了审阅和编辑，并对出版物内容承担全部责任。

利益冲突声明

作者声明不存在任何可能影响本论文所报道工作的已知竞争性经济利益或个人关系。

致谢

作者感谢瓦尔帕莱索天主教大学（PUCV）的机构支持。本研究由智利国家研究与开发署（ANID）资助，通过FONDECYT常规资助项目1191041（项目负责人：Waldo Quiroz博士）和学术入职资助项目85250224（项目负责人：Nicole Roldán博士）。

Nicole Roldán | Javier Tognarelli | Martín Castro | Rodrigo Miranda | Javiera Gutiérrez | Valeria Riveros | Catalina Ruiz | Marcelo Verdugo | Alexis A. Gonzalez | Waldo Quiroz | Carolina Cantillana | Juan Pablo Gigoux | Leonel Mu?oz