重塑心血管风险预测：从临床事件到亚临床动脉粥样硬化与心力衰竭的轨迹管理

《PLOS MEDICINE》：Seeing the invisible: Reorienting cardiovascular risk prediction across the disease trajectory

　　

摘要专业翻译 当前的风险方程遗漏了许多被归类为低风险人群中的心血管事件。预测正在沿着两条轴线同时推进：一是将预测因子扩展至分子组学（molecular omics）层面，二是将结局扩展至更早期的亚临床动脉粥样硬化（subclinical atherosclerosis）以及更晚期的心力衰竭（heart failure, HF）。

论文解读文章

一、研究背景与问题提出

数十年来，心血管风险预测依赖于一系列基础性算法，从Framingham模型和汇总队列方程（Pooled Cohort Equations, PCE）发展到当代的PREVENT、SCORE2、QRISK4、PREDICT和China-PAR等模型。这些工具均为多变量方程，通过生存回归拟合大型队列，利用年龄、性别、血压、胆固醇、吸烟和糖尿病等人口学及传统临床因素估算个体绝对心血管风险（通常为5至30年），已在全球范围内广泛应用于临床实践并显著改善了风险分层与预防保健。

然而，这些工具建立在一个令人不安的事实之上：当前方程判定为低风险的人群中仍发生了大量心血管事件。在前瞻性城乡流行病学（PURE）研究中，41%的首次主要心血管事件发生在被世界卫生组织10年风险评估判定为低风险的个体中。由于他汀类药物等预防性治疗通常根据预测风险进行靶向分配，这些表面上的低风险个体可能被系统性排除在能够改变其疾病轨迹的干预之外，凸显了残余风险错误分类的现实后果。这一"低风险悖论"指向一个关键局限：仅基于传统心血管因素构建的方程无法测量残余风险中有意义的部分。

一种改进预测的方法是扩大预测因子范围。然而，经过数十年研究，在心血管-肾脏-代谢（cardiovascular-kidney-metabolic, CKM）框架内，单个临床指标通常仅能为C指数（C-index，衡量模型区分发生事件与未发生事件人群能力的指标，范围从0.5即等同于随机，到1.0即完全准确）增加不到0.01的边际改善。研究人员认为，突破这一上限可能需要同时沿两条轴线推进：测量什么（预测因子）和预测什么（结局），二者共同定义了心血管风险预测的新格局。

二、研究内容与核心结论

本论文的核心论点在于：心血管风险预测正在经历一场"重新定向"（reorientation），其进展沿两个维度展开。

在预测因子轴（纵向）上，组学革命正在重塑预测因子的构成。全基因组多基因风险评分（polygenic risk score, PRS）可揭示终身易感性，适合生命早期分层和原始预防；但由于基因型在受孕时即已固定，无法捕捉疾病的动态状态。血浆蛋白质组则提供了一种互补且根本不同的信号，能够捕捉基因组、环境和疾病活动之间的实时相互作用；与基因型不同，它是动态的且具有潜在可修饰性，原则上既能追踪基线风险，也能追踪干预反应。随着检测成本下降和高通量平台的发展，单次采血即可测量数百至数千种蛋白质，使蛋白质组学评分的大规模应用成为可能。针对心肌应激、炎症和代谢蛋白的靶向panel已与心血管事件相关联，尽管在大型研究中它们对传统评分的判别力提升仅属中等。此外，动态监测作为另一类互补预测因子正在兴起：可穿戴设备捕捉门诊间歇期的连续真实世界生理数据，使风险能够动态、重复地估计，而非来自单次静态测量。此类信号在输入电子健康记录（electronic health record, EHR）系统后获得实际价值，DREAM评分展示了从真实世界EHR数据中重复更新短期心血管风险以触发自动化早期预警的可行性，而LINK-HF则表明连续可穿戴监测分析可预测心力衰竭住院。

在结局轴（横向）上，结局正沿疾病自然史向两个方向扩展。在较早端，目标从临床事件转向亚临床动脉粥样硬化——即使在传统风险较低的人群中也普遍存在，其进展整合了累积暴露与个体易感性，可独立预测未来事件。冠状动脉钙化（coronary artery calcium, CAC）评分已显示检测亚临床疾病可重新分类风险并指导他汀分配，但依赖的影像检查既不廉价也非普遍可用。在较晚端，新算法开始将心力衰竭作为独立结局纳入，反映其日益加重的负担以及即使在射血分数保留型心力衰竭等形式中也可预防的潜力。相应地，PREVENT现在同时估算ASCVD和心力衰竭风险，SCORE2-HF则将原始SCORE2扩展至普通人群的心力衰竭结局。

两条轴线共同将心血管风险预测重新定义为管理疾病轨迹而非预测单一事件。本论文重点讨论的一项发表于《PLOS Medicine》的研究正位于两条轴线的交叉点，将血浆蛋白质组与亚临床动脉粥样硬化进展相关联。该研究从中国社区队列的重复CAC和颈动脉斑块影像中，为每个性状推导出蛋白风险评分（protein risk scores, ProtRSs），然后在以China-PAR模型为基准的独立病例-队列中检验其对偶发ASCVD的预测能力。正如ProtRSs所示，这种基于血液的进展特征能够以更可及的方式传递类似信息，在不可逆损伤发生前标记出需要强化预防的候选者，将预防的关口前移。

三、关键技术方法

本论文为观点性综述（Perspective），其核心讨论对象为一项具体研究。该研究利用中国社区队列的重复CAC和颈动脉斑块影像数据，采用蛋白质组学技术从血浆样本中测量蛋白质，通过统计建模推导各性状的蛋白风险评分，并在独立病例-队列中验证其对偶发ASCVD的预测性能，以China-PAR模型为基准进行比较，评估C指数改善和净重分类改善（net reclassification improvement, NRI）。

四、研究结果

从统计信号到临床效用

实现上述愿景需要直面统计信号与临床实用工具之间的距离。这一距离是普遍存在的，并非特定研究所独有：在传统风险因素基础上添加蛋白质通常仅能适度改善判别力。Huang及其同事的研究即为例证：其评分仅将C指数较China-PAR提高0.018，单独使用时对偶发ASCVD的判别力仅略优于年龄和性别。其价值反而体现在净重分类改善上，但这也被证明是一把双刃剑——约五分之一的中间风险未来事件被重新分类为低风险。该领域面临的障碍是共通的：在单一人群和平台上推导并验证的评分必须在不同祖先人群和检测平台上证明其稳健性；以影像学终点为训练目标的评分还必须证明其相对于直接测量该终点的额外价值。能否通过这些检验将决定分子风险评分是否能在预防实践中获得一席之地。该研究展示的重复测量设计、内部一致性特征和可接受的校准度，是进一步发展的正确基础。

五、总结与讨论

综上所述，心血管风险预测正在重新定向：预测因子从临床因素扩展到分子特征，结局沿疾病自然史向更早期的亚临床动脉粥样硬化和更晚期的心力衰竭双向扩展。本文讨论的蛋白质组学特征处于当前心血管风险预测的前沿，使临床因素无法捕捉的风险变得可见，但仍缺乏跨人群的外部验证。

前进的方向是明确的。需要证据表明基于这些评分采取行动能以成本有效的方式预防疾病。在一项实用性随机试验中，AI辅助心电图警报标记高死亡风险的住院患者，促使更及时的重症监护并显著降低了90天全因死亡率，表明基于此类信号采取行动能够改变结局已不再是假设。还需要检验个体内变化是否追踪治疗反应的纵向设计。转化也可以反向流动：人群来源的特征——本文指向组织蛋白酶D（cathepsin D）和IL-2RA——为基础研究提示了机制和药物靶点。此外，扩展回归模型基础的机器学习方法可以提供帮助，推动预防走向更主动、更个体化的范式。组学时代不会废除临床风险评分；它将通过是否将触角延伸到那些当前评分所忽视的众多患者来接受评判。