全球胰岛素供应不安全与制造创新——商业决策、卫生系统障碍及从生产到患者安全使用的供应韧性

《Diabetes Research and Clinical Practice》：Global insulin supply insecurity and the role of manufacturing innovation

　　

全球胰岛素供应不安全与制造创新的作用
• 胰岛素可及性（availability）和可负担性（affordability）仍与全球性挑战相关联。
• 短缺（shortages）不一定反映全球制造总量不足（aggregate global manufacturing deficit）。
• 商业决策（commercial decisions）和卫生系统障碍（health-system barriers）均影响胰岛素供应（insulin supply）。
• 制造创新（manufacturing innovation）需要针对胰岛素的特异性验证（insulin-specific validation）。
• 有韧性的供应（resilient supply）必须从生产（production）延伸至患者安全使用（safe patient use）。

论文解读

研究背景与问题：胰岛素可靠可及需要可负担、质量保证且患者能够安全获取和使用的不间断供应。低收入和中等收入国家（low- and middle-income countries, LMICs；资源有限国家）长期存在高价格、低可及、采购薄弱和糖尿病服务不足；近期高收入体系的产品撤市与短缺表明供应中断并非LMICs独有。核心问题是生产、市场参与、采购和交付系统能否在临床需求与商业优先变化中维持治疗连续性。“药房缺货”、全国产品撤市和全球胰岛素生产不足是不同问题，需不同应对。已有证据确立反复可及失败，但未证明当前全球制造总量不足；商业决策可通过人员、投入、投资和产品组合改变实际分配产能，故制造能力与商业可行性须共同考虑。研究人员因此以全球视角开展叙述性综述，区分美国、其他高收入卫生系统和LMICs，考察需求、供应中断、市场变化、可负担性和卫生系统限制，再讨论制造创新与协调政策；其意义在于把供应安全从生产延伸至患者安全使用，并强调增产不能单独克服注册、采购、融资、分销和临床服务障碍。

方法概述：研究人员开展叙述性综述与证据综合，未开展原始实验。关键技术方法包括全球疾病负担建模数据、多国胰岛素可及性调查、短缺数据库与政策报告、市场结构映射、临床试验证据、连续制造监管框架及成本/稳定性文献分析。样本队列来源包括非传染性疾病风险因素协作组（Non-Communicable Disease Risk Factor Collaboration, NCD-RisC）汇总的1,108项人群代表性研究、Ewen等在13个LMIC的15项调查、世界卫生组织（World Health Organization, WHO）短缺数据库2023—2025年十国209条报告等；未涉及试剂、培养或质粒构建步骤。

研究结果：
1. Introduction（引言）：通过叙述性综述界定问题，结论为需区分缺货、撤市与全球生产不足，并采取多环节响应。
2. Global insulin demand（全球胰岛素需求）：基于NCD-RisC 1,108项研究估计2022年828百万成人患糖尿病；全球建模估计2025年1型糖尿病（type 1 diabetes, T1D；需终身胰岛素）9.5百万例；Basu等预测2018—2030年2型糖尿病（type 2 diabetes, T2D）胰岛素使用由516.1百万增至633.7百万个1,000 IU瓶（约23%），可及改善会使更多人用药；这些为假设下需求预测，不测产能或不可避免短缺。结论为需求规划应区分临床需要与实际购买/配发，纳入可及改善和治疗模式变化情景。
3. Evidence of supply insecurity（供应不安全证据）：3.1 Longstanding availability gaps in LMICs：Ewen等2016年13个LMIC的15项调查显示，人胰岛素平均可及55%—80%、类似物55%—63%，公共部门仅短效人常规胰岛素达80%；采购价中位约US$5/10 mL人胰岛素、US$33长效类似物；该结果描述调查日产品可及而非缺货频率；生物类似药（biosimilars；与原研生物药高度相似的后继产品）厂商产能未满、近半调查政府仅向一家厂商采购，结论为可及不足可与未用产能并存，需关注供应商参与、监管批准、采购和分销。3.2 Shortages and product transitions across income settings：NCD Policy Lab报告WHO短缺数据库2023—2025年十国209条胰岛素短缺报告，并综合政府数据库、媒体和厂商询问，显示跨收入组中断；但报告异质、覆盖不全，不能确立全球短缺率或共同原因。美国卫生系统药师协会（American Society of Health-System Pharmacists, ASHP）2026年8月31日公告报告Lantus SoloStar笔因需求增加间歇缺货，Semglee品牌瓶/笔停用而无品牌insulin glargine-yfgn仍可用，Basaglar Tempo笔计划2026年底停用但Basaglar和Rezvoglar Kwik Pens仍可用；结论为品牌或装置撤市不等于分子或等效制剂全无，但产品转换可因覆盖、配发、装置熟悉和处方影响治疗，需连续性计划。
4. Market structure and changes in diabetes treatment（市场结构与治疗变化）：4.1 Concentration and barriers to market entry：WHO 2026年映射识别22家全链条、34家灌装完成和1家仅生产胰岛素晶体厂商，但生产者关系不透明、监管路径不均，成品供应商数不等于独立活性成分来源；治疗性蛋白制造需控制身份、效价、纯度、稳定性和无菌，并需可重复工艺与监管证据，资本、档案、检查和国别注册限制进入；结论为应提高生产关系透明度并支持监管评估，采购应评估底层来源多样性、替代制剂和供应商响应。4.2 GLP-1 therapies and evolving insulin portfolios：胰高血糖素样肽-1受体激动剂（glucagon-like peptide-1 receptor agonists, GLP-1 RAs；一类肠促胰素治疗）可影响需求和投资；SURPASS-6中替尔泊肽（tirzepatide）加基础胰岛素较加餐时lispro产生更大糖化血红蛋白（HbA_1c；反映近2—3个月血糖控制）下降、体重下降和更少低血糖；支持将替代路径纳入预测，但未确立其对全球胰岛素消费的影响，且不替代T1D；结论为监测应覆盖人/类似物、基础/餐时及瓶/笔/卡式，并保护既有治疗连续性。
5. Affordability policy and supply resilience（可负担政策与供应韧性）：通过卫生系统比较和价格负担分析，结论为美国患者暴露取决于保险、福利设计、处方集和费用保护；患者共付、标价和厂商净收入不同，支付上限不应假定降低生产激励或导致短缺；自费环境下低收入工人约需4天工资购买10 mL人胰岛素、7天工资购买类似物，且未含装置、监测和交通；应维持可负担人胰岛素并临床适当时扩大类似物；免费提供时预算仍受限，采购应平衡价格、临床价值、供应可靠性和可持续供应商参与，保留合格替代品、现实预测和及时付款更有韧性。
6. Global equity and the delivery of care（全球公平与照护交付）：结论为供应安全延伸至患者可获取、储存和安全给药；LMIC的距离、交通与电力不可靠、冷链有限、注射器和血糖监测用品短缺叠加成本，冲突和公共服务中断加剧障碍；若未注册、招标无资金或分销失败，增产临床效果有限；转换产品/装置需处方、教育和监测；胰岛素中断可致危及生命高血糖和糖尿病酮症酸中毒（diabetic ketoacidosis, DKA；严重急性并发症），尤见于T1D；卫生系统应将供应规划与诊断、培训、教育、监测和急诊整合，伦理目标是适当治疗不中断，包括有指征现代制剂，且不在足够替代前撤除可负担选择。
7. Manufacturing limitations and opportunities for innovation（制造限制与创新机会）：7.1 Established production and potential improvements：重组胰岛素常用微生物表达系统后回收、加工、纯化、制剂和无菌灌装；技术年龄不证明低效或不能扩产，已发表证据未确立普遍产量限制或全球生产上限；成本建模提示竞争性生物类似药生产假设下降价空间，但估算成本非患者价格；结论为应并行评估改进现有微生物工艺和设施利用与新型平台。7.2 Continuous manufacturing and emerging platforms：连续制造（continuous manufacturing；连续输入产出并实时控制的模式）整合过程监测控制，国际人用药品注册技术协调会（International Council for Harmonisation, ICH）Q13和美国食品药品监督管理局（U.S. Food & Drug Administration, FDA）先进制造指南提供框架，但不确立特定胰岛素平台性能或批准；对胰岛素须评估回收、纯化、检测和无菌灌装全流程，污染控制、长期一致性和下游整合仍重要，低水耗、低能耗和低成本是需证明结果；早期概念Ice Bear Therapeutics (Seattle, WA, USA)用哺乳动物细胞连续生产加工胰岛素，理论上可提高输出并降低资源需求，但该比较仅为说明性开发概念，非证明优越；结论为需商业规模头对头评估、监管批准、采购和分销才能改善可及。
8. Coordinated actions to improve insulin security（协调行动）：8.1 Strengthen existing supply and diversify sources：结论为近期应透明短缺报告、提前沟通撤市并制定过渡计划，改善预测和库存可见性，映射活性成分与灌装依赖；区域生产和技术转移可提高响应，但本地生产不自动更便宜或可靠，取决于规模、劳动力、公用事业、质量体系、监管和持续采购。8.2 Improve regulatory and market access：支持生物类似药评估、WHO预认证和监管合作，同时保持严格质量标准；注册后须落实采购、报销、临床信心和分销，否则增加批准产品价值有限。8.3 Reduce waste and improve stewardship：库存轮换、配发协调和产品选择可减少浪费；治理良好的再分配可回收合适供应，但捐赠不能替代常规采购，且需可追溯、储存完整、法规合规和患者安全；产品特异性稳定性研究可改善储存或延长保质期，但需数据和监管审查。8.4 Connect innovation to measurable access outcomes：投资应与一致质量、可靠产出、竞争性交付成本、可持续供应承诺和服务不足市场可及等证据挂钩，并与采购、融资、分销和糖尿病服务协调；缺货频率与持续时间、治疗连续性、患者支出和独立合格供应来源数比单纯产能更有信息。
9. Discussion（讨论）：该综述总结胰岛素不安全是已确立全球可及问题，表现因卫生系统而异；证据显示LMIC长期可及与可负担差距、跨收入组反复短缺报告和美国产品特异性中断，也识别三巨头外厂商及部分产能未充分利用，故不支持单一全球制造必然失败解释；商业与技术相互作用，撤市可转移需求、糟糕招标可抑制参与、投资不足可限制响应，而扩产若不解决注册、融资和交付仍可能不改变可及；局限包括短缺报告异质、制造产能/利用/成本/分配公开信息有限、需求预测依赖治疗假设且可能未充分反映incretin使用或诊断与可及改善、一般制药证据不能确立特定胰岛素平台价值，需更好监测和比较评估并避免无支持的全球供应崩溃预测。制造现代化值得作为更广泛应对的一部分，但获益须被证明并联系可负担可及；近期应加强现有供应商、采购、分销和连续性规划，长期评估多元化和更高效生产；保护人胰岛素可及并扩大临床适当类似物的公平可及；低价无可靠供应或丰富生产无负担交付均不能实现胰岛素安全。研究结论翻译：确保胰岛素治疗连续性需要制造商、监管者、采购者、支付者、临床医生和公共卫生机构协调责任。当务之急是防止可避免中断，同时建设未来需求所需证据和基础设施。胰岛素应被视为基本卫生基础设施，将韧性和公平可及纳入商业和公共政策决策。