结构感知多模态框架SADRP：融合最短距离路径编码、键语义与跨组学交互的药物反应预测

《PLOS Computational Biology》：SADRP: A structurally aware multi-modal framework for drug response prediction

　　

动机：预测不同癌症样本中的药物敏感性是个性化治疗和药物发现中的基本挑战。该任务需要对药物和癌细胞系特征进行全面表征。当前方法往往无法充分捕捉药物化合物的复杂结构特征和相互作用，并难以整合来自同一样本的多组学（multi-omics）特征，从而限制其特征表示能力。因此，需要能够以统一方式联合建模分子结构特征和多模态细胞背景的建模框架。结果：研究人员提出SADRP，一种结构感知多模态框架，用于药物反应预测（drug response prediction, DRP），旨在建模复杂分子结构和多组学数据。对于药物表示，SADRP纳入最短距离路径（Shortest Distance Path, SDP）编码和边编码（edge encoding），以捕捉拓扑关系和键类型化学语义。对于细胞系谱分析，多视图交互编码器整合基因表达和DNA甲基化（DNA methylation），捕捉跨组学协同互补性。SADRP持续优于最先进方法，同时识别潜在治疗候选物和生物标志物，提供机制见解并支持药物发现和个性化医疗应用。

研究背景方面，药物反应预测（drug response prediction, DRP）是现代药理学和精准医学的重要任务，旨在预判化合物对生物系统的作用并指导个体化治疗策略。肿瘤中药物疗效在肿瘤亚型和个体患者间差异显著，传统实验或统计建模难以应对这种内在变异性，因此需要利用大规模药物反应数据集的计算与人工智能方法。早期研究多依赖统计检验识别单基因生物标志物，后续机器学习方法引入药物描述符和多组学特征，但常受高维组学数据与有限细胞系样本矛盾影响，存在过拟合和泛化受限；固定长度二元化学指纹也难以刻画预定义子结构之外的分子拓扑和结构背景。深度学习DRP框架通常包括药物特征编码器、细胞系编码器和反应预测器，但现有方法在药物侧仍存在不足：图神经网络（graph neural networks, GNNs）善于局部结构模式，却受消息传递约束而难以解析全局分子上下文，并常忽略边级键特征中的化学语义；序列Transformer虽可建模长程依赖，却完全忽略分子几何且缺乏预训练表示；混合图Transformer模型空间表征有限且仍未纳入边级属性。细胞系侧，多数研究孤立处理多组学数据，仅在晚期融合，未能解析跨组学特征间对复杂细胞反应有价值的相互补充性。为此，研究人员提出SADRP，一种结构感知多模态框架，用于联合建模分子结构特征和多模态细胞背景。药物表示采用Graphormer分子编码器，并引入SDP编码和边编码以捕捉原子间拓扑距离与键类型化学语义，同时结合Morgan指纹编码提供子结构级互补信息；细胞系表示采用多视图交互编码器，通过对比学习（contrastive learning）统一基因表达和DNA甲基化谱，以学习跨组学协同信息；并提出Save Once, Load Later（SOLL）框架缓存成对最短路径，以复用结构信息并提升计算效率。研究人员在GDSC数据集上开展混合、药物盲、细胞系盲和联合盲测试，并在CCLE独立基准上评估，结果显示SADRP在Pearson相关系数（PCC）、Spearman相关系数（SCC）和均方根误差（RMSE）等指标上持续优于当前先进方法，且参数效率较高，在训练数据减少时仍保持稳定；模型还可推断缺失药物反应、识别潜在治疗候选物和癌症相关基因，为药物发现和精准肿瘤治疗提供机制见解与生物标志物线索。

关键技术方法概括（不超过250字）：研究数据来自GDSC、CCLE和PubChem，药物反应取自GDSC，基因表达和DNA甲基化取自CCLE并通过DepMap门户获取；GDSC混合测试集包含99,594个药物-细胞系对、185种药物和561个细胞系，CCLE外部基准包含24种药物和6,410个药物-细胞系对。方法上，研究人员构建Graphormer分子编码器，引入SDP编码和边编码，并结合512位Morgan指纹编码器；构建多视图交互组学编码器，以InfoNCE对比损失整合基因表达和DNA甲基化；采用多层感知机预测IC₅₀；提出SOLL框架进行最短路径预计算、缓存和张量化；并利用SHAP（SHapley Additive exPlanations）及GO/KEGG富集分析进行解释。

研究结果如下。2.1 Model training and evaluation：研究人员在平衡GDSC数据集上按8:1:1划分训练、验证和测试集，并通过随机采样将训练集降至75%、50%和25%以评估有限数据下稳定性；同时使用CCLE独立基准，并开展药物盲、细胞系盲和联合盲评估；还训练全数据模型推断药物-细胞系反应矩阵中未观测条目。2.2 Baseline methods for numerical comparison：研究人员将SADRP与DeepCDR、GraphDRP、MolMVC、DeepTTA、DeepAEG和MCMVDRP等代表性基线比较，采用PCC、SCC和RMSE量化性能。2.3 Benchmarking SADRP performance：混合测试中SADRP在GDSC和CCLE上取得最高PCC和SCC及最低RMSE；药物水平上Belinostat预测最准、Afatinib最差，细胞系水平上BLCA最强、DLBC最弱；按药物类别和单细胞系分析显示SADRP分布更集中、方差更低；Wilcoxon符号秩检验显示改进具有统计学显著性；训练集减少至75%、50%和25%时仍优于基线；逐药物和逐细胞系比较中，SADRP在185种药物中的123种和561个细胞系中的362个上优于基线，并收敛更快。2.4 Blind-test evaluation of SADRP generalization：在细胞系盲、药物盲和联合盲设置中，SADRP均取得最佳总体结果，联合盲下仍优于所有基线，表明对未见药物和未见细胞系具有稳健泛化能力。2.5 Ablation study validates key architectural components：注意力图可视化显示SDP编码和边编码的注意力模式与分子拓扑更一致；t-SNE显示多模态融合后表示形成紧凑分离簇；消融表明Morgan指纹、SDP编码和边编码均有增益，联合整合效果最显著；多组学整合优于单模态，对比学习进一步提升基因表达与甲基化表示对齐；在替代分子描述符和预训练表示中，Morgan指纹在SADRP框架内总体最佳。2.6 SADRP predicts missing drug responses across drug-cell line pairs：原始数据中约19.5%的药物-细胞系对缺乏IC₅₀注释，研究人员用训练后的SADRP推断缺失反应，并与GDSC2实验值比较，显示较强一致性，例如Vinblastine在乳腺癌细胞系MDA-MB-157中的预测IC₅₀为-4.24并与观测值匹配；预测还显示Bortezomib、Docetaxel和Daporinad等已知抗癌药在多个细胞系中预测IC₅₀较低，并以Paclitaxel为例显示跨TCGA癌症类型的预测与观测趋势一致。2.7 SADRP identifies JW-7-52-1 as a potential anticancer candidate：研究人员聚焦GDSC1和GDSC2均未测量的药物-细胞系对，将JW-7-52-1列为按预测IC₅₀排序的首位化合物；预测显示其在多种癌症类型中敏感，尤其在DLBC、MB和ESCA中ln(IC₅₀)多低于-2；基于CTD、SwissTargetPrediction和PharmMapper靶基因的GO/KEGG富集分析提示其与受体酪氨酸激酶（RTK）相关信号，包括EGFR、VEGFR、IGF、PDGF和FGFR通路，并汇聚于PI3K/AKT信号和蛋白磷酸化过程，提示其可能为多靶点激酶调节剂。2.8 SADRP identifies cancer-related genes：研究人员采用SHAP量化基因表达特征贡献，聚焦COSMIC Cancer Gene Census中697个基因，对每个药物-细胞系对固定药物并选64个同药细胞系作背景，生成3,442次扰动评估并按绝对SHAP值排序保留前五基因；结果中许多基因与已知药物反应或癌症进展调控一致，例如MDA-MB-157中NFKB2是Vinblastine反应的主要贡献基因，T84中ATR是Paclitaxel反应的主要决定因素，支持模型捕捉有意义的基因-药物关联。

讨论部分总结：SADRP整合增强的分子图表示与癌细胞系多组学谱，通过Graphormer分子编码器、Morgan指纹编码器和多视图交互组学编码器捕捉化合物复杂结构特征及细胞系跨组学互补性；在GDSC多种划分策略和CCLE独立基准上，SADRP在PCC、SCC和RMSE上持续优于先进方法，并保持参数效率和数据减少条件下的训练稳定性。创新点在于结构感知药物编码器和交互式多组学编码器：SDP编码捕捉原子间拓扑距离，边编码纳入键类型化学语义，弥补标准GNN和序列Transformer在全局分子上下文与边级信息建模上的不足；多视图交互编码器以对比学习统一基因表达和DNA甲基化，学习跨组学协同信息；SOLL通过缓存最短路径信息提升计算效率。研究还通过注意力模式、特征归因、缺失反应推断、JW-7-52-1候选识别和SHAP基因归因展示机制解释能力。局限包括未纳入蛋白质组、代谢组和突变等其他组学层；对全新药物候选物的性能仍有限；高维多模态复杂交互的可解释性仍具挑战。未来计划整合更多组学层、探索更先进预训练分子模型以改善对新化学实体的泛化、研究替代图Transformer架构并增强可解释性模块，扩展临床数据以支持个性化癌症治疗转化。

研究结论翻译：本研究开发了SADRP，一种用于抗癌药物反应预测的结构感知多模态深度学习框架。SADRP将增强的药物分子图表示与癌细胞系多组学谱整合；通过整合基于Graphormer的分子编码器、Morgan指纹编码器以及针对基因表达和DNA甲基化数据的多视图交互组学编码器，该模型捕捉化合物的复杂结构特征和细胞系中的跨组学互补性。研究人员在GDSC数据集上采用混合、药物盲、细胞系盲和联合盲等多种数据划分策略全面评估SADRP，并在由CCLE数据集构建的独立基准上开展混合测试。结果表明，SADRP在Pearson相关系数、Spearman相关系数和RMSE指标上持续优于当前先进方法，同时保持参数效率，并在数据减少条件下保持训练稳定性。