微纳机器人介导的难达病灶治疗

《Coordination Chemistry Reviews》：Micro/Nanorobot-mediated therapies for hard-to-reach lesions

　　

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  根据推进机制对微/纳机器人（MNRs）进行分类，并详细阐述其多样化的生物医学治疗潜力。
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  详细阐述MNRs穿透并克服病灶部位多重生物屏障的可行策略。
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  总结基于MNRs的微观受限病灶治疗策略的最新进展及技术特征。

引言

治疗药物难以充分递送到达病变病灶，构成现代临床医学中最棘手的瓶颈之一。难以触及的病灶可分为两大类：一类受内在生物屏障保护，另一类则局限于微观解剖腔室内。一系列复杂的生物屏障，包括血脑屏障（BBB）[1]、胃黏膜屏障[2]、肠道屏障[3]、血尿屏障[4]、肺泡-毛细血管屏障[5]、肝脏屏障[6]以及血前列腺屏障[7]，作为高度选择性的生理防御系统发挥作用。这些屏障将重要器官与循环中的毒素和病原体隔离，以维持组织稳态和局部微环境稳定性[8]、[9]。然而，其严格的通透性调节显著阻碍了外源性治疗药物的组织渗透和局部蓄积，严重削弱了治疗效果。除屏障保护区域外，解剖结构受限且结构密集的微观腔室——如心血管网络[10]、[11]、眼球后段[12]、关节腔[13]、女性生殖道[14]、[15]以及牙髓组织[16]——同样属于典型的微观受限病灶。常规局部给药和全身给药策略无法到达此类部位，难以实现均匀且充足的药物覆盖。总体而言，这些难以触及的病灶导致治疗效果不佳，表现为药物渗透不足、脱靶不良反应以及治疗效果受损，最终在临床实践中损害患者预后和生活质量[9]、[17]、[18]。

基于纳米粒子（NPs）[19]、[20]、脂质体[21]、[22]、[23]、聚合物纳米载体[24]、[25]等的纳米级递送平台已显著推进了传统药物递送技术。这些系统可改善药物溶解度，保护有效载荷免受体内生物降解，并减轻系统性毒性，从而实现药物在肿瘤和炎症病灶中的被动蓄积，并获得良好的药代动力学和生物安全性特征[19]、[26]、[27]。然而，其治疗效果受限于被动递送机制的内在约束，主要依赖于增强的渗透和滞留（EPR）效应[28]、[29]。传统纳米载体缺乏穿越刚性生物屏障及适应复杂解剖部位异质性生理微环境的能力。此外，非特异性的体内生物分布以及缺乏主动靶向功能，经常引发脱靶生物活性，导致递送效率极低[29]。值得注意的是，既往研究表明，全身给药纳米药物中仅有不到1%蓄积在实体肿瘤及其他难以触及的病灶部位[30]。面对这些持续存在的局限性，迫切需求开发具有增强屏障穿透能力、稳定药物载药性能、精确靶向特异性以及主动体内导航功能智能微/纳载体，以推动下一代智能药物递送系统的创新与临床转化。

医用MNRs已革新传统被动递送范式，作为强大的主动治疗平台崭露头角，为难达病灶的治疗提供了前所未有的机遇[31]、[32]、[33]。区别于静态被动纳米载体，MNRs能够将多种外源性和内源性能源——包括化学燃料反应[34]、[35]、外部物理场[36]、[37]、[38]、生物趋化线索[34]、[39]或混合驱动机制[40]、[41]——转化为自主推进力。这种独特的主动运动特性使MNRs能够在复杂生理流体和狭窄受限空间中实现可控、定向导航。得益于这种主动运动能力，MNRs能够穿越传统纳米载体无法穿透的生理屏障，例如趋化或磁导向的血脑屏障穿透[35]、[42]、气泡推进突破胃黏膜屏障[2]，以及基于螺旋运动的低粘滞度眼球玻璃体迁移[43]。先进的仿生工程策略，如细胞膜伪装和细胞特洛伊木马整合，进一步赋予MNRs增强的免疫逃逸能力、延长的体内循环半衰期以及固有的靶向粘附能力[44]。此外，MNRs可根据病理微环境信号（包括pH梯度[2]、趋化因子信号[45]和活性氧（ROS）水平升高[46]）执行精确的病灶特异性有效载荷释放。这种刺激响应性主动递送模式显著增强了靶向治疗效果，同时最大限度减少全身不良反应。与基于静态生物材料的递送及传统组织工程策略相比，MNRs的主动运动显著提高了治疗细胞和药物在局部病灶部位的渗透深度和递送效率[47]、[48]。从依赖被动扩散的递送到主动运动介导的治疗的范式转变，从根本上解决了长期限制传统纳米医学在难达病灶治疗中临床应用的瓶颈问题。

在本综述中，我们总结了基于MNRs的难达病灶治疗策略的最新研究进展。首先，我们根据核心推进机制对现有MNRs进行分类，包括化学推进、外部物理场推进、生物混合推进以及多机制混合推进，并批判性地讨论各类别的固有优势和技术局限。随后，我们详细阐述MNRs在两大类难治性病灶模型中的代表性应用：屏障保护的脏器病灶（涵盖脑、胃、肠、膀胱、肺、肝和前列腺）和微观受限解剖病灶（包括心脏、关节腔、女性生殖道、眼球和牙髓）。对于每个典型病灶部位，我们突出经典MNR结构设计，详细阐述其屏障穿越和受限空间导航机制，并总结其核心治疗实施策略。此外，我们系统分析了阻碍MNRs临床部署的关键转化挑战，包括长期体内生物相容性、精确时空运动控制以及可调生物降解性能。我们还展望了MNR技术向个性化、智能化和微创精准临床治疗发展的未来方向。本综述旨在架起MNRs基础研究与临床转化需求之间的桥梁，为下一代智能MNRs治疗系统的开发及临床转化提供合理设计原则和战略指导。

章节摘要

用于难达病灶的MNRs

MNRs包括从微米到纳米尺度的机器人系统。除尺寸外，它们在制造方法、推进物理机制、体内行为和临床应用方面也存在很大差异。微尺度机器人（通常为微米到毫米尺度）通常采用自上而下的方法制造，如3D打印[49]、卷膜光刻[50]、电沉积[2]和电铸[51]，其在低雷诺数下的推进主要受粘滞力和表面

脑

作为人体的指挥中心，大脑控制着意识、认知、呼吸和心跳等生命活动。然而，脑部疾病以复杂的致病机制和深层病灶为特征，对其诊断和治疗构成了重大挑战[1]。此外，复杂的脑血管网络与动态脑脊液环境相结合，为MNRs在大脑中的靶向导航造成了重大障碍[1]。为了

心脏

心脏是循环系统的核心，其相关疾病（如心肌梗死[46]、缺血性心脏病（IHD）[260]和冠状动脉（CA）疾病[261]，统称为心血管疾病（CVD））的死亡率位居全球首位[262]。心血管网络的交错排列对传统医疗设备有效应对微血管功能障碍构成了重大挑战[10]、[11]。此外，递送

结论

总之，MNRs通过从被动扩散转变为具有集体行为、智能响应和可编程导航的多功能平台，改变了难达病灶的治疗方法。与传统疗法相比，MNRs具有若干优势。其高运动性、可控速度以及在复杂微环境中导航的能力，符合精准医学的需求。

本综述按推进机制对MNRs进行了系统分类，包括化学

CRediT作者贡献声明

石迪：撰写——原稿、形式化分析、调研、数据管理；罗月：撰写——原稿；周怀娟：概念构思、监督、资金获取、撰写——审阅与编辑；Oliver G. Schmidt：监督；李金花：概念构思、监督、资金获取、撰写——审阅与编辑；张佳涛：监督。

利益冲突声明

作者声明不存在可能影响本文所述工作的已知竞争性财务利益或个人关系。

致谢

本工作得到了北京市新星计划（20240484527, 202504841000）和北京市自然科学基金（2242059）的支持。

石迪|罗月|周怀娟|Oliver G. Schmidt|李金花|张佳涛