《Critical Reviews in Oncology/Hematology》：Antibody–drug conjugates after EGFR-TKI resistance in EGFR-mutant NSCLC: Evidence boundaries, post-progression reassessment, and therapeutic sequencing
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•ADC（抗体药物偶联物）的选择应反映EGFR-TKI耐药后的疾病状态。•已选定的TROP2靶向ADC具有最成熟的临床证据。•分子和蛋白质生物标志物是不可互换的。•重新活检和血浆基因分型可以优化进展后的测序。•中枢神经系统（CNS）的状态、转化和毒性会影响ADC的选择。引言表皮生
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ADC（抗体药物偶联物）的选择应反映EGFR-TKI耐药后的疾病状态。
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已选定的TROP2靶向ADC具有最成熟的临床证据。
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分子和蛋白质生物标志物是不可互换的。
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重新活检和血浆基因分型可以优化进展后的测序。
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中枢神经系统（CNS）的状态、转化和毒性会影响ADC的选择。
引言
表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs），特别是奥西替尼（osimertinib），在晚期、已切除和局部晚期EGFR突变非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗中起着核心作用（Zhou F等，2025a；J?nne等，2026；Tsuboi等，2023；Lu等，2024a）。在晚期疾病中，获得的耐药性可能涉及空间上不同的EGFR改变、MET或HER2失调、融合、旁路信号传导，以及组织和谱系转化（Zhao等，2026；Passaro等，2022；Wang H等，2025；Schoenfeld等，2020；Shinozaki等，2025；Maynard等，2020）。因此，进展后的肿瘤可能在克隆上仍与原始腺癌相关，但不再具有相同的生物学依赖性或治疗脆弱性。
大多数关于TKI后的ADC的证据来自具有经典敏感EGFR突变的患者，特别是外显子19缺失和L858R突变。然而，适用性因研究而异，不应在没有特定突变数据的情况下将疗效和测序结果外推到其他EGFR改变（Ahn等，2025b；Yu等，2023；Mok等，2025）。目前TKI后的治疗选择包括针对耐药性的疗法和基于ADC的化疗。之前使用奥西替尼加化疗或阿米万塔马布（amivantamab）的方案会影响ADC证据的适用性、潜在毒性和治疗优先级（Le等，2026；Passaro等，2024；J?nne等，2026）。
ADC结合肿瘤相关抗原，如TROP2、HER3、c-Met和HER2，以传递细胞毒性载荷，从而可能解决超出EGFR依赖性的问题。它们的活性和毒性还取决于抗原分布和内化、连接子-载荷特性、旁观者效应以及正常组织的暴露（Zippelius等，2025；Tsuchikama等，2024）。在此基础上，本文总结了ADC的机制和药物，并将特定药物的证据与疾病进展状态联系起来，探讨了ADC相对于局部治疗、针对耐药性的疗法、基于铂的化疗和其他系统治疗的优先级。
当ADC能够针对某种脆弱性时，表示存在一种特定于药物和时间的疾病进展状态，在这种情况下，紧急的局部治疗、针对CNS的治疗或特定谱系的治疗以及经过验证的针对耐药性的疗法并非优先考虑。至少一种ADC还需要符合患者的既往治疗情况、生物标志物和药物结构背景、疾病分布、证据基础、可及性和安全性。评估包括八个领域：进展模式和临床紧迫性、CNS状态、组织学特征、可操作的耐药机制和采样确定性、既往治疗背景、ADC特定的生物标志物和结构匹配度、证据和监管可及性，以及患者特定的安全性和与序列相关的风险。每个领域根据功能被分类为指导治疗、修改治疗、优先考虑治疗、排除治疗或限制治疗。这个特定于药物的框架不是一个数字评分或全类别的敏感性标志物；它区分了ADC的适用性和相对于其他治疗的优先级，在这里适用于TROP2靶向、HER3靶向、c-Met靶向、HER2靶向和EGFR×HER3靶向的药物。
章节片段
文献搜索和来源识别
从研究开始到2026年7月，对PubMed/MEDLINE和Web of Science进行了搜索。搜索涵盖了EGFR突变的NSCLC、EGFR-TKI耐药性、ADC靶点及个别药物，以及相关的试验名称。还通过2026年9月13日的补充搜索，捕获了新的临床结果、试验记录、监管更新和会议报告。
试验详情包括阶段、纳入标准、治疗组、对照药物和招募情况
TROP2靶向ADC
对于TROP2靶向ADC，解释应具体针对药物、治疗方案和对照药物。Datopotamab deruxtecan（Dato-DXd）在之前接受治疗的具有可操作基因组改变的NSCLC中显示出活性（Sands等，2025）。TROPION-Lung05和TROPION-Lung01的汇总分析进一步支持了Dato-DXd在EGFR靶向治疗和基于铂的化疗后的EGFR突变疾病中的活性（Ahn等，2025b）。2025年6月，美国FDA批准了...
临床决策层次
EGFR-TKI进展后的治疗应遵循临床层次，而不是固定的序列药物算法。首先需要确定决定立即管理的情况。选定的寡进展疾病可能仍适合继续使用EGFR抑制剂进行局部治疗（Weickhardt等，2012），有症状或不稳定的CNS疾病可能需要针对CNS的干预（Le Rhun等，2021），而怀疑的组织学转化应促使...
具有临床相关性的CNS状态
以CNS为主导的进展不应在单一临床环境中治疗。至少需要区分五种情况：先前治疗且临床稳定的脑转移灶、未经治疗但无症状的脑转移灶、先前局部治疗后可测量的颅内进展、有症状或不稳定的CNS疾病以及软脑膜疾病。这些人群在对立即进行局部治疗的需求和在系统治疗试验中的代表性方面存在差异（Le Rhun等，2021，...
定量毒性特征及其对ADC测序的影响
毒性是ADC选择的重要决定因素，因为不同的药物在器官特异性风险、累积耐受性和剂量调整要求方面存在差异（He等，2025）。表2总结了3级或以上毒性、剂量中断或减少、停药以及定义药物的不良事件。报告的类别遵循原始研究，因为治疗期间出现的事件和治疗相关事件是不可互换的。
与ADC选择相关的生物标志物和耐药机制
EGFR-TKI进展后的生物标志物解释应区分直接确立特定耐药性治疗的发现和仅提供使用ADC生物学依据的发现。获得的MET扩增、继发性EGFR改变、致癌融合和其他基因组耐药机制可能支持经过验证的靶向策略或临床试验（Zhao等，2026；Passaro等，2022）。这些基因组改变不应与ADC相关的蛋白质混淆...
新兴的HER3靶向、c-Met靶向和多特异性ADC
Ruzaltatug rezetecan和DB-1310在之前接受治疗的EGFR突变NSCLC中显示出初步活性（Zhou Q等，2024；Lisberg等，2025）。MYTX-011利用pH依赖性的c-Met结合来增强细胞内递送（Gera等，2024），而EGFR×c-Met双特异性ADC AZD9592正在进行I期评估（Aggarwal等，2023）。新的药物结构是否能在不增加正常组织毒性的情况下提高疗效尚不清楚。
ADC-EGFR-TKI组合和一线强化治疗ADC-EGFR-TKI组合的未来发展
结论
ADC在EGFR-TKI耐药后扩展了可用的治疗选择；然而，它们的临床作用仍具体取决于药物、治疗方案和生物标志物。目前，某些TROP2靶向药物具有最成熟的证据，而HER3靶向和EGFR×HER3靶向策略仍处于研究阶段，c-Met靶向和HER2靶向策略仍取决于药物结构和生物标志物。治疗选择首先应考虑进展模式、CNS受累情况、组织学特征...
未引用的参考文献
(ClinicalTrials.gov, 2025a, ClinicalTrials.gov, 2025b, ClinicalTrials.gov, 2026, Le等，2026, Ma等，2026, Ma等，2026, Ma等，2024, Merck, 2025, 四川科伦生物制药有限公司，2025, 美国食品药品监督管理局，2025a, 美国食品药品监督管理局，2025b, Wang等，2024, Wang等，2025, Wang等，2026, Zhou等，2025a, Zhou等，2025b, Zhou等，2024)
CRediT作者贡献声明
王琳琳：概念构思、方法学、研究、初稿撰写；冯勇：研究、数据整理、审稿与编辑；贾仁祥：研究、数据整理、审稿与编辑；刘强：监督、审稿与编辑。所有作者都阅读并批准了最终版本的手稿。
写作过程中使用的生成式AI和AI辅助技术的声明
在准备这篇手稿的过程中，作者使用了OpenAI ChatGPT来支持结构组织和语言编辑。随后作者审查和验证了内容及参考文献，并根据需要编辑了手稿，对发表文章的内容负全责。
利益冲突声明
作者声明他们没有已知的可能会影响本文所述工作的竞争性财务利益或个人关系。
王琳琳拥有医学硕士学位，是一名胸外科医生和研究员，在胸腔肿瘤学领域有多篇同行评审的出版物。他的主要研究兴趣包括肺癌、食管癌和纵隔肿瘤的诊断和治疗，特别是EGFR突变NSCLC中的靶向治疗耐药性和治疗测序。
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