《Clinical Lung Cancer》：Clinical efficacy, safety and biomarker exploration of RET-TKIs in Chinese
RET fusion-positive NSCLC: a multicenter real-world analysis
编辑推荐：
•在中国RET融合阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者中评估了真实世界RET-TKI疗效。•早期一线RET-TKI治疗疗效优于后线治疗。•PIK3CA共突变预测NSCLC患者对RET-TKI反应不佳。•联合使用RET-TKI和PI3K-AKT抑制剂可能改善PIK3CA突变NSC
- •
在中国RET融合阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者中评估了真实世界RET-TKI疗效。
- •
早期一线RET-TKI治疗疗效优于后线治疗。
- •
PIK3CA共突变预测NSCLC患者对RET-TKI反应不佳。
- •
联合使用RET-TKI和PI3K-AKT抑制剂可能改善PIK3CA突变NSCLC患者的预后。
引言
肺癌仍然是全球发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一[1]。非小细胞肺癌（NSCLC）是最常见的肺癌亚型，约占所有肺癌病例的85%[2]。传统联合化疗一直是NSCLC患者的标准治疗，但对患者预后的改善有限[3]。随着分子驱动基因的发现，NSCLC的治疗模式已从传统的组织学分型转变为由驱动基因指导的精准医学方法[4]。由于EGFR、KRAS等基因突变以及ALK、ROS1和RET等基因融合已被确认为NSCLC的关键驱动基因，靶向治疗的临床应用已显著改善这些患者的生存结局[5]。
致癌性RET基因融合发生于1%–2%的NSCLC病例[6]。尽管比例不高，但可能由于NSCLC患者群体庞大，每年仍有大量新的RET融合阳性病例报告[7]。这些患者多为年轻人，无吸烟史，且常表现出PD-L1低表达和肿瘤突变负荷（TMB）低等临床特征。大多数患者在晚期被诊断，导致临床预后较差[8]。
高度选择性的RET-TKI，包括普拉替尼（pralsetinib）和塞普替尼（selpercatinib），因其显著的疗效和良好的安全性谱，已成为RET融合阳性NSCLC的标准治疗[9]。关键临床试验已证实其强大的抗肿瘤活性：ARROW试验显示普拉替尼的客观缓解率（ORR）为61%，中位无进展生存期（mPFS）为13.0个月；而LIBRETTO-001试验显示塞普替尼的ORR为64%，mPFS为17.1个月[10,11]。在转移性适应症之外，近期一项关键临床调查进一步将RET-TKI的应用扩展至早期RET融合阳性NSCLC的辅助治疗[12]。然而，前瞻性临床试验纳入了高度筛选的人群，反映常规临床实践的真实世界证据仍然不足。肿瘤异质性、不同的基线条件以及并发的基因组改变对治疗反应有显著影响，40%–60%的患者在使用RET-TKI治疗6–12个月内发生获得性耐药[13]。
目前已知对RET-TKI耐药的机制主要包括RET靶点的继发突变（G810R和V804M）、旁路信号通路的激活（如MET扩增和EGFR通路异常）以及下游通路的重塑[14]。PI3K-AKT通路是涉及肿瘤增殖、存活和耐药的核心通路。作为该通路中的关键癌基因，PIK3CA突变约发生于11.5%的NSCLC病例中；然而，在RET融合阳性NSCLC中的共突变模式及其对RET-TKI疗效的影响仍不清楚[15, 16, 17]。
本多中心真实世界研究旨在评估RET-TKI在中国RET融合阳性晚期NSCLC患者中的真实世界疗效和安全性。我们进一步重点探索PIK3CA共变的临床意义及其潜在分子机制，通过整合下一代测序（NGS）、Western blot和mIHC检测，旨在为个体化治疗策略提供临床证据。
章节摘要
患者与研究设计
回顾性纳入了在三个临床中心接受RET-TKI治疗且经病理确认的晚期或转移性RET融合阳性NSCLC患者。入选标准如下：（1）根据第8版TNM分期系统为IV期或不可切除的III期NSCLC；（2）通过临床NGS检测确认RET基因融合；（3）基线临床、病理、基因、治疗和随访数据完整可用；（4）对于接受RET-TKI治疗的患者
患者临床和病理特征
本研究共纳入132例RET融合阳性NSCLC患者，其中95例接受RET-TKI治疗，37例未接受。患者中位年龄为56岁（范围：31–75岁）。主要组织学类型为腺癌（94.7%），其次为鳞状细胞癌（4.5%），0.8%为组织学亚型未明确（NOS）。初次诊断时，肿瘤分期以III期（17.4%）和IV期（74.2%）为主。（所有I–II期患者均经历肿瘤复发且
讨论
随着精准肿瘤学的快速发展，选择性RET-TKI彻底改变了RET融合阳性NSCLC的治疗。关键的ARROW和LIBRETTO-001试验已确立普拉替尼和塞普替尼的稳健疗效和可接受的安全性[15,23]。然而，前瞻性临床试验纳入了高度筛选的人群，反映未经筛选的中国患者队列的真实世界数据仍然稀缺。本多中心回顾性研究纳入了132例RET融合阳性的
结论
本研究提供了有力的真实世界证据，证实RET-TKI在中国RET融合阳性晚期NSCLC患者中具有良好疗效和安全性，真实世界结局与全球关键临床试验一致。一线RET-TKI治疗赋予优越的生存获益，支持早期靶向干预以最大化临床获益的策略。化疗联合抗血管生成治疗是不合格患者的可行一线替代方案，而
伦理声明
作者对工作的所有方面负责，确保与工作任何部分准确性或完整性相关的问题得到适当调查和解决。本回顾性研究按照《赫尔辛基宣言》条款和良好临床实践指南进行。天津医科大学肿瘤医院和医院批准了研究方案（bc20255614）。
本回顾性研究免除了知情同意。
作者贡献
梁莹：形式分析；调查；资源；原稿撰写；审阅与编辑。
孙中豪：形式分析；调查；资源；原稿撰写；审阅与编辑。
李红敏：调查；资源；方法学。
王宇薇：调查；资源。
薛定龙：调查；资源。
陈鹏：概念化；方法学；资源；监督；审阅与编辑。
资金支持
本工作部分由以下资助支持：天津市教育委员会 [资助编号：2022ZD064]、国家自然科学基金委员会 [资助编号：82272686]、天津市自然科学基金 [资助编号：25JCYBJC00270]、天津市重点医学学科建设 [资助编号：TJYXZDXK-3-003A]。
数据和材料可用性
本研究中使用和/或分析的数据集可通过向通讯作者请求获得。
CRediT作者贡献声明
梁莹：审阅与编辑、原稿撰写、可视化、验证、监督、软件、资源、项目管理、方法学、形式分析、数据整理、概念化。孙中豪：监督、软件、资源、项目管理、方法学。李红敏：软件、资源。王宇薇：验证、监督。薛定龙：资源、调查。陈鹏：资金获取、数据整理、概念化。
致谢
我们感谢所有患者、他们的家属、研究者、站点工作人员和试验团队。
梁莹 | 孙中豪 | 李红敏 | 王宇薇 | 薛定龙 | 陈鹏
