一项关于HMPL-306治疗异柠檬酸脱氢酶突变晚期急性髓系白血病的Ⅰ期、开放标签、多中心研究

《Clinical Lymphoma Myeloma and Leukemia》：A Phase 1, Open-Label, Multicenter Study of HMPL-306 in Advanced Acute Myeloid Leukemia with Isocitrate Dehydrogenase Mutations

　　**摘要****背景** 目前尚无靶向异柠檬酸脱氢酶 1 和 2（IDH1/2）的双重抑制剂可用于复发/难治性急性髓系白血病（AML）的治疗。HMPL-306 是一种强效、高选择性的异柠檬酸脱氢酶（IDH）1 和 IDH2 双重抑制剂。本 1 期研究旨在评估 HMPL-306 在携带 *IDH* 突变的复发/难治性 AML 患者中的安全性、有效性和药代动力学特征。**方法** 在本 1 期、开放性、多中心研究（NCT04764474）的剂量递增阶段，该研究在美国和西班牙开展，招募了携带 *IDH* 突变的复发/难治性 AML 患者，将其纳入 8 个给药组，每日一次口服接受 50–400 mg 的 HMPL-306 治疗。主要终点为最大耐受剂量（MTD）和/或推荐 2 期剂量以及安全性。**结果** 共 46 例患者入组并接受治疗（中位年龄 71 岁；*IDH1* 突变占 41.3%；*IDH2* 突变占 56.5%；既往接受过 IDH 抑制剂治疗占 26.1%）。未发生剂量限制性毒性，未达到 MTD。39.1% 的患者发生治疗相关不良事件，最常见者（≥5%）为血小板减少症（10.9%）、分化综合征（8.7%）和丙氨酸氨基转移酶升高（6.5%）。在 ≥150 mg 剂量组（n=35）中，客观缓解率为 48.6%，客观缓解的中位持续时间为 3.71 个月；完全缓解（CR）伴微小残留病灶阴性、CR 以及 CR 伴血液学部分恢复的发生率为 34.3%。在 *IDH1-* 和 *IDH2-* 突变亚组中均显示出抗肿瘤活性。群体药代动力学-药效动力学建模显示，在 ≥150 mg 剂量下可实现靶点最大抑制。**结论** HMPL-306 在携带 *IDH1* 或 *IDH2* 突变的复发/难治性 AML 患者中表现出可控的安全性特征和令人振奋的抗肿瘤活性。**临床试验注册号** NCT04764474**引言**急性髓系白血病（AML）是一种侵袭性极强的血液恶性肿瘤，其特征是显著的遗传多样性和预后不良。1 在美国，每年约有 20,000 例新发 AML 病例，且过去 30 年间其发病率上升了 15%。2, 3 异柠檬酸脱氢酶（IDH）是三羧酸循环（亦称克雷布斯循环）中的限速酶，而 IDH1 和 IDH2 的突变体酶会使正常的克雷布斯循环中异柠檬酸向 α-酮戊二酸转化的反应功能丧失，从而触发一种逆向反应，即 α-酮戊二酸被还原为 2-羟基戊二酸（2-HG）。2, 3, 4 这一致癌代谢物会抑制组蛋白去甲基化，导致细胞分化停滞，从而引发肿瘤发生。3 *IDH1*（胞质）和 *IDH2*（线粒体）的突变分别出现在约 7–10% 和 10–20% 的 AML 病例中，并已被确认为 AML 的关键致癌驱动因素。3, 6历史上，新诊断 AML 的标准治疗是化疗，包括针对健康、年轻的"体适能"患者的高强度治疗，以及针对 75 岁以上患者或被视为因合并症或体能状态差而不适合强化治疗患者的低强度治疗。7 根据疾病特征的不同风险分层，在诱导化疗后推荐巩固化疗或异基因造血干细胞移植。8 然而，约有 10–40% 的新诊断 AML 患者在强化化疗后无法达到完全缓解，而初始达到完全缓解的患者中约有一半会发生复发。9, 10 对于携带 *IDH1* 和/或 *IDH2* 突变的成人复发/难治性（R/R）AML 患者，治疗选择包括艾那西德（IDH2 抑制剂）以及艾伏尼布和奥拉西德（两者均为 IDH1 抑制剂）。10, 11, 12 在各项研究中，接受这些治疗的整体缓解率介于 39% 至 48%，完全缓解（CR）率介于 19% 至 32%，缓解中位持续时间为 6–12 个月，中位总生存期（OS）为 9–12 个月。13, 14, 15 尽管靶向 IDH 的治疗取得了进展，但仍可能因突变体 *IDH2* 与 *IDH1* 之间的亚型转换而对 IDH 抑制剂产生耐药并导致疾病进展，17 这凸显了复发/难治性 AML 患者中未被满足的临床需求。因此，同时抑制 IDH1 和 IDH2 可能提供一种克服耐药性并改善临床获益的策略。17HMPL-306 是一种针对 *IDH1* 和 *IDH2* 两种突变的高选择性、强效抑制剂。一项在中国 *IDH1* 和/或 *IDH2* 突变的 R/R AML 患者中开展的 1 期研究探索了 25 mg 至 250 mg 每日一次的 6 个剂量。基于安全性、有效性和药代动力学（PK）数据，推荐 2 期剂量（RP2D）被确定为第 1 周期 250 mg 每日一次，随后从第 2 周期起改为 150 mg 每日一次。18 HMPL-306 在该研究中对携带 *IDH1* 或 *IDH2* 突变的患者表现出可接受的安全性特征和令人振奋的初步疗效。本研究在全球范围内开展，旨在评估 HMPL-306 在携带 *IDH* 突变的晚期血液恶性肿瘤患者中的安全性、有效性和 PK 特征。**研究设计**本 1 期、开放性、多中心、单臂研究共在美国和西班牙的 12 个研究地点开展（NCT04764474）。研究包含一个剂量递增阶段和一个剂量扩展阶段。由于战略原因，研究被提前终止，因为不断变化的竞争格局使得在注册方案中继续开发 HMPL-306 不再具备合理依据。截至 2025 年 1 月 15 日的数据截止日期，剂量递增已完成，而仅有 1 例患者……**患者人口学特征与基线特点**从 2021 年 4 月 12 日至 2024 年 1 月 4 日，共入组 46 例患者，其中 45 例处于剂量递增阶段，1 例处于剂量扩展阶段。由于剂量扩展阶段仅入组 1 例患者（400 mg 每日一次组），该患者被并入 400 mg 每日一次的剂量递增组进行所有分析。全部 46 例患者均接受了 ≥1 剂 HMPL-306 治疗，剂量分别为 50 mg（n=3）、100 mg（n=3）、150 mg（n=11）、200 mg（n=7）、250 mg（n=6）、300 mg（n=4）、350 mg（n=4）和 400 mg……**讨论**尽管已有 3 种 IDH 抑制剂（艾那西德、艾伏尼布和奥拉西德）获得美国食品药品监督管理局批准用于治疗携带 *IDH1* 和/或 *IDH2* 突变的 R/R AML，但由于突变体 *IDH1* 与 *IDH2* 之间的亚型转换，对这些单一突变体 IDH1 或 IDH2 抑制剂产生的获得性耐药不可避免。17 突变体 IDH1 和 IDH2 的双重抑制剂有望克服耐药性，并提供优于 IDH1 或 IDH2 亚型选择性抑制剂的获益。20 HMPL-306 是一种双重抑制剂……**结论**在本 1 期研究中，HMPL-306 在所研究的所有剂量水平上均显示出可耐受的安全性特征，未达到 MTD，并且在 ≥150 mg 的剂量水平下，在携带 *IDH1* 或 *IDH2* 突变的 R/R AML 患者中观察到抗肿瘤活性。基于 HMPL-306 的安全性、初步疗效、PK/PD 以及效应-反应结果，150 mg 或更高的剂量可能是进一步研究中的推荐剂量，这与在中国 1 期数据中的发现一致。18**数据可用性**支持本研究结果的数据，在遵守相关机构和申办方政策的前提下，可根据合理要求向通讯作者及 BZ（[e-mail]）申请获取。**未引用的参考文献**[26]**CRediT 作者贡献声明****Pau Montesinos：** 撰写——审阅与编辑，撰写——原稿撰写，验证，监督，调查研究，数据整理，概念构思。**Montserrat Arnan Sangerman：** 撰写——审阅与编辑，撰写——原稿撰写，监督，调查研究，数据整理，概念构思。**Ana Alfonso Pierola：** 撰写——审阅与编辑，撰写——原稿撰写，监督，调查研究，数据整理，概念构思。**Farhad Ravandi：** 撰写——审阅与编辑，撰写——原稿撰写……**利益声明**Songhua Fan、Bo Zhang、Xian Luo、Xiuya Yu、Jian Wang 和 Zeyu Zhong 是 HUTCHMED 的员工。其他作者声明无利益冲突。**致谢**作者感谢参与本研究的患者及其家属，同时感谢研究者、研究协调员、研究团队和护理人员。医学写作支持由 Parexel 的 Catherine Bowe, PhD 和 Molly Yu, PhD 提供，资金由 HUTCHMED Limited 资助。本研究由 HUTCHMED Limited 赞助。Pau Montesinos | Montserrat Arnan Sangerman | Ana Alfonso Pierola | Farhad Ravandi | Sara Garrido Paniagua | Mar Tormo | Daniel Morillo | Neil Palmisiano | William Blum | Alice Mims | Ehab Atallah | Maria Belen Vidriales Vicente | Isabel Cano-Ferri | Irene Navarro-Vicente | Evelyn Acu?a-Cruz | Laura Torres-Mi?ana | Songhua Fan | Bo Zhang | Xian Luo | Xiuya Yu | Zeyu Zhong西班牙巴伦西亚 La Fe 大学附属医院血液科