促胰岛素分泌剂和多效激动剂在肥胖症药物治疗中的剂量-反应关系

《Clinics and Research in Hepatology and Gastroenterology》：Dose-Response Profiles in Incretin and Multi-Agonist Obesity Pharmacotherapy

　　

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  基于肠促胰岛素的肥胖治疗在疗效和耐受性方面表现出非线性的剂量-反应关系。
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  较高剂量可能带来的边际效益会逐渐减少，同时会增加不良事件的风险。
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  剂量递增的速度和全身暴露水平有助于定义个体化的治疗窗口。
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  GLP-1、双作用或多作用机制的疗法以及基于阿米林的疗法显示出不同的效益-风险剂量-反应特征。
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  基于反应的剂量调整可能会优化疗效、耐受性、持续效果和治疗效率。

章节摘录

引言：疗效革命后的剂量问题

肥胖是一种慢性、易复发的疾病，其全球患病率和临床负担持续增加[[1], [2]]。现代临床框架越来越将减重视为一种改变疾病进程的目标，因为足够大且持续的体重减轻可以改善血糖、血压、睡眠呼吸障碍、身体功能以及心血管风险[[2], [3], [4], [5]]。基于肠促胰岛素的疗法的迅速发展使剂量问题从“是否...”转变为...

从名义剂量到暴露量、受体生物学特性和临床效果

肠促胰岛素和多靶点激动剂疗法的生物学机制使得非线性反应在生物学上是合理的，而非异常现象[[8], [9], [10], [11], [12], [13], [14], [15], [16], [17], [18], [19], [20], [21]]。GLP-1受体的激活影响饱腹感、食物奖赏反应、胃排空、胰岛素分泌和胰高血糖素分泌[[8], [9], [10], [11], [12]]。GIP的共同作用可以改变胰岛素促泌信号传导，并可能影响脂肪组织的生物学特性和耐受性[[13], [14], [15]]。

利拉鲁肽确立了剂量-反应关系的临床意义

利拉鲁肽早期就证明了在GLP-1不同暴露范围内具有临床意义的体重减轻效果[[22], [23], [24], [25], [26]]。SCALE项目确定了每日3.0毫克作为肥胖治疗的剂量，维持数据表明持续用药有助于保持初始的体重减轻效果[[22], [23]]。后续的剂量-反应研究和群体药代动力学分析表明，名义剂量无法完全反映暴露量的差异...

塞马鲁肽：饱和度、维持效果及剂量范围的扩展

塞马鲁肽的剂量-反应曲线随着剂量的增加而演变，这是开发过程中的一个长期观察结果[[28], [29], [30], [31], [32], [33], [34], [35], [36], [37], [38], [39], [40], [41], [42], [43]]。二期剂量范围研究显示，随着塞马鲁肽暴露量的增加，体重减轻效果更明显，支持每周一次2.4毫克的剂量方案[[28]]。在没有糖尿病的成人中，STEP试验表明每周一次2.4毫克可以产生显著且持久的体重减轻效果[[29,33]]。

蒂泽帕肽：试验内剂量梯度显著，但高剂量区的增量逐渐减小

蒂泽帕肽的开发提供了丰富的随机剂量梯度信息[[46], [47], [48], [49], [50], [51], [52]]。早期2型糖尿病研究证实，在5毫克、10毫克和15毫克剂量下，其血糖和体重减轻效果呈渐进性变化，并阐明了其双作用机制[[46]]。在SURPASS项目中，较高剂量通常会产生更显著的血糖和体重减轻效果[[47], [48], [49], [50], [51]]。胃肠道不良事件在整个治疗期间对耐受性仍有影响...

多靶点激动剂和口服制剂：不同证据阶段下的剂量-反应见解

本节中的证据具有多样性，不应被视为一个统一的成熟度等级。Cagrilintide的二期试验显示，在广泛的剂量区间内存在分级的反应[[63]]。与塞马鲁肽的联合使用为固定剂量CagriSema的开发提供了基础[[64]]。REDEFINE 1和REDEFINE 2随后在2型糖尿病患者和非患者中提供了三期疗效数据[[65], [66]]。REDEFINE 5和REIMAGINE 2扩展了比较性三期研究的范围...

剂量调整的速度和随时间变化的胃肠道耐受性

维持剂的耐受性取决于达到该剂量的途径[[45,69,79,83]]。在塞马鲁肽的研究和比较剂量递增方案的试验中，胃肠道不良事件多发生在治疗开始或剂量增加时，但随着治疗的持续进行，这些事件往往变得不那么突出[[45,79,83]]。在蒂泽帕肽、Retatrutide和其他基于GLP-1的疗法中也有类似的剂量相关胃肠道负担报告[[61,69,77,90]]。这些模式是一致的...

诱导剂量和维持剂量是两个不同的问题

肥胖药物治疗越来越多被视为慢性治疗，因此即使初始体重减轻已经实现，剂量-反应的评估也不能就此结束[[4], [5], [6]]。STEP 4和STEP 1的扩展研究表明，停止塞马鲁肽治疗后，之前获得的改善效果会消失[[32,40]]。SURMOUNT-4和SURMOUNT-MAINTAIN同样支持在成功减重后继续使用蒂泽帕肽进行治疗[[55,57]]。ATTAIN-MAINTAIN将随机化的维持治疗证据扩展到了orforglipron...

一种用于前瞻性研究的基于反应的剂量调整框架

这里提出的基于反应的框架是一种用于前瞻性评估的假设生成模型；它不是基于证据的剂量算法，不应替代产品标签或个体化的临床判断。该模型从标签推荐的起始剂量开始，将后续的剂量决策视为反复的效益-风险评估[[7],[83],[84]]。模型提出了四个预设问题：首先，治疗目标是否仍在改善？其次，剩余的肥胖相关问题是否仍然存在...

现代剂量-反应科学的研究议程

下一代肥胖治疗试验应该设计为能够描述剂量-反应曲线，而不仅仅是在选定的剂量下比较终点[[7]]。随机化研究应当保持多个活跃的暴露水平足够长的时间，以便观察效果趋于稳定[[7]]。它们还应收集药代动力学样本，记录不良事件的严重程度变化，并区分方案驱动的剂量调整和患者主动的剂量变化[[7],[24],[25], [44],[58],[59]]。

本综述的优点和局限性

本综述侧重于剂量-反应的解释，而不是药物疗效的层级结构。其主要优点是将随机剂量范围研究、剂量-反应分析、维持治疗研究和当代多靶点激动剂的发展整合在一个概念框架内[[6], [7]]。其主要局限性在于它是一种批判性叙述性综述，而不是预先注册的系统性回顾或定量荟萃分析。

结论

现代肥胖药物治疗显示出一种一致但临床上具有细微差别的群体模式：总体而言，疗效随剂量增加而提高，但在较高剂量范围内，体重减轻的增量效益可能会减弱[[43,52,69,72,76]]。胃肠道负担和治疗中断也可能随着剂量的增加或剂量递增强度的增加而增加[[45,61,69,77,79,90]]。维持治疗和停药研究支持在成功减重后继续进行药物治疗，但这些研究...

综述方法

本文是一篇批判性叙述性综述，而非系统性回顾或荟萃分析。我们优先考虑了经过同行评审的剂量范围研究、关键性的随机化试验、药代动力学和剂量-反应分析、维持治疗及停药研究、指南文件，以及截至2026年9月4日通过PubMed/MEDLINE和出版商数据库获得的最新机制研究。证据解读基于每项研究的随机对照设计和估计指标。

参与同意书

不适用。

出版同意书

不适用。

伦理考量

由于本文是对已发表文献的叙述性综述，不涉及新的研究、人类参与者、人类数据或动物实验，因此不需要伦理批准。

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在手稿编写过程中，使用了生成式人工智能（OpenAI ChatGPT）来进行语言起草、编辑组织和格式化支持。作者负责独立核对科学主张、数值、解释和参考文献的准确性，并对最终手稿的全责。

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作者没有为本文的研究、作者身份和/或出版获得任何 financial 支持。

数据可用性

本叙述性综述没有生成或分析新的数据集。所有讨论的科学信息均来源于参考文献中引用的公开出版物。

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作者声明与本文的研究、作者身份和/或出版不存在任何潜在的利益冲突。

CRediT作者贡献声明

Mahdi Yousefian： 负责写作——综述与编辑；Maryam Baharmast： 负责数据收集与分析。

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致谢

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Mahdi Yousefian|Maryam Baharmast