《CJC Open》：PericaRdiotomy IN Cardiac surgEry (PRINCE) trial: rationale and design
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术后心房颤动（postoperative atrial fibrillation, POAF）影响约30%的心脏外科手术患者，并与卒中、死亡风险增加及住院时间延长相关。尽管后位心包积液被认为是关键的可调控诱因，但关于后位左心包切开术（posterior lef
术后心房颤动（postoperative atrial fibrillation, POAF）影响约30%的心脏外科手术患者，并与卒中、死亡风险增加及住院时间延长相关。尽管后位心包积液被认为是关键的可调控诱因，但关于后位左心包切开术（posterior left pericardiotomy）预防术后心房颤动及改善远期结局的确切证据仍然缺乏。PericaRdiotomy IN Cardiac surgEry（PRINCE）试验是一项前瞻性、多中心、国际、盲法、随机对照试验，旨在填补这一知识空白。该试验将纳入约1400例无心房颤动病史、接受心脏外科手术的患者，随机分配接受后位左心包切开术或不接受后位左心包切开术。这一简单的外科干预措施可促进术后心包液持续引流至左侧胸膜腔。早期共同主要终点为术后5天内院内心房颤动的发生率。若早期共同主要终点显示疗效，试验将进入晚期共同主要终点的评估阶段。该长期终点为全因死亡、卒中、系统性栓塞、因心脏原因的非计划再入院或30天后的心房颤动所构成的分层复合终点，采用胜率比（win ratio）进行分析，随访期最长5年。通过纳入多样化患者群体并实施长期结构化随访，PRINCE试验将明确评估心脏外科手术中同期行后位左心包切开术能否预防术后心房颤动。该试验为确立围手术期心房颤动预防能否转化为远期生存与并发症获益提供了独特机遇。
论文解读文章
一、研究背景与问题
术后心房颤动（postoperative atrial fibrillation, POAF）是心脏外科手术后最常见的并发症，约影响30%的患者，其发生率因手术类型而异，单纯冠状动脉旁路移植术（coronary artery bypass grafting, CABG）后约为20%，瓣膜手术后可达50%。POAF与短期和长期不良事件密切相关，包括死亡、卒中和心力衰竭。研究人员所在团队开展的一项纳入57项研究、246340例患者的荟萃分析显示，POAF与围手术期死亡率增加（比值比[odds ratio, OR] 1.92，95%置信区间[confidence interval, CI] 1.58-2.33）及围手术期卒中风险增加（OR 2.17，95% CI 1.90-2.49）相关，同时与长期死亡率（发病率比[incidence rate ratio, IRR] 1.54，95% CI 1.40-1.69）和长期卒中风险（IRR 4.73，95% CI 3.36-6.66）相关。此外，POAF还显著增加医疗资源消耗和经济负担，在美国因POAF导致的超额费用估计每年超过26亿美元，在加拿大超过3亿美元。
尽管POAF的病理生理机制涉及多种因素，心包积液被认为是关键且可调控的诱因。已有证据支持术后心包积液与POAF之间的关联，而主动清除心包积血可降低POAF发生率。后位左心包切开术是一种将心包液引流至胸膜腔的外科技术，多项小规模试验和荟萃分析显示其可显著减少早期和晚期心包积液及POAF的发生。然而，这些试验样本量小、统计学效能不足、方法学质量普遍偏低。PALACS试验虽为随机对照试验，但受限于单中心设计、样本量相对较小，且排除了二尖瓣或三尖瓣手术等高危患者，其长期随访结果也未显示显著差异，可能源于统计效能不足。此外，目前尚无高质量随机试验证实POAF的减少能改善术后数年的临床结局。因此，亟需一项大规模、多中心、具有充分统计学效能的随机对照试验来明确回答这一问题。
二、研究内容与结论
PRINCE试验是一项前瞻性、随机、盲法、多中心、国际性试验，计划纳入1400例接受心脏外科手术的患者，比较后位左心包切开术与不实施该手术对POAF预防的效果。试验采用组序贯检验框架，早期共同主要终点分析作为正式决策门控——若未显示疗效，试验将因无效而终止。早期共同主要终点为术后5天内院内POAF的发生率；晚期共同主要终点为全因死亡、卒中、系统性栓塞、因心脏原因的非计划再入院或30天后心房颤动所构成的分层复合终点，采用胜率比方法评估，随访期最长5年。
该试验的意义在于：其一，这是首个大规模、多中心、旨在明确评估后位左心包切开术在广泛心脏外科手术人群中疗效与安全性的随机对照试验；其二，其自适应"Go/No-Go"设计优化了科学效率和资源配置；其三，若结果为阳性，后位心包切开术将成为改善患者预后的标准治疗措施；若为阴性，则可避免患者接受不必要的外科辅助操作。
三、关键技术方法
研究人员采用的主要技术方法包括：①前瞻性、随机、盲法、多中心、国际性试验设计，在加拿大汉密尔顿人口健康研究所（Population Health Research Institute）作为中央协调中心开展，康奈尔大学（Weill Cornell）负责数据分析；②1:1随机化分配，按中心和手术类型（瓣膜手术与非瓣膜手术）分层，采用隐藏大小的随机置换区组；③对患者、结局判定者和数据分析者保持盲法，仅操作外科医生不设盲；④标准化手术技术，后位左心包切开术为在左侧膈神经后方的后位心包上做4-5 cm垂直切口，手术视频教程可供参考，参与外科医生在中心启动前需在合格患者中完成10例操作；⑤电子数据采集系统（DFexplore）记录数据，外科医生关于随机分配依从性的报告存储在独立的受限访问数据库中；⑥独立临床事件委员会（Clinical Events Committee）盲法判定关键事件，独立数据安全监查委员会（Data Safety Monitoring Board, DSMB）监测患者安全。
四、研究结果
研究设计与人群。 符合条件的患者须年满18岁，需要接受近端主动脉、心脏瓣膜和/或冠状动脉的外科手术，并能提供知情同意。排除标准包括任何有记录的心房颤动或扑动病史、不符合纳入标准的心脏外科手术（计划的心室辅助装置、计划的主动脉弓手术、移植手术）、既往心脏手术、既往左侧胸膜腔操作以及微创心脏外科手术。
随机化与盲法。 患者在手术当天、手术开始前通过中央交互式网络随机系统进行随机化，按1:1比例分配至后位心包切开术组或非后位心包切开术组。分配结果仅提供给操作外科医生（或指定的非盲人员），以维持其他研究人员和临床人员的盲法。判定者保持盲法，并获得清晰、客观的事件定义。
干预措施。 干预组患者在主要心脏手术同期接受后位左心包切开术，即在左侧膈神经后方的后位心包上做4-5 cm垂直切口，从左下肺静脉延伸至膈肌，形成持续引流心包液至左侧胸膜腔的窗口。对照组仅接受标准纵隔引流，不实施后位左心包切开术。两组患者均从术后第1天开始接受口服β受体阻滞剂或胺碘酮的抗心律失常预防治疗。常规使用心包引流管超过24小时不被允许。
主要终点。 早期共同主要终点为术后5天内院内POAF的发生率，定义为：12导联心电图记录到心房颤动、连续心脏遥测或临床指征Holter监测检测到持续超过30秒的心房颤动、或起搏器、植入式循环记录仪或植入式心律转复除颤器检测到持续超过6分钟的心房颤动。晚期共同主要终点为分层复合终点，包括全因死亡、卒中、系统性栓塞、因心脏原因的非计划再入院或30天后的心房颤动，采用胜率比方法评估。
次要与安全终点。 次要终点包括术后30天内的POAF、术后住院时间、无心脏压塞的心包积液、30天内死亡率、30天内缺血性卒中或系统性栓塞、30天内再入院，以及随访期间的功能能力和生活质量。安全终点包括膈神经损伤、左侧胸膜干预、食管损伤、术后48小时内因出血再次手术以及心脏压塞。
样本量与统计学效能。 计划样本量为1400例患者，总体单侧I类错误率控制在0.025。该样本量对早期共同主要终点提供93.5%的检验效能，假设对照组POAF发生率为26%、干预组相对风险降低30%、围手术期死亡率导致的数据缺失不超过3%、对分配干预的不依从率不超过10%。对晚期共同主要终点提供92.2%的检验效能，假设各分层终点（死亡、缺血性卒中、系统性动脉栓塞、非计划心脏再入院）相对风险降低20%、30天后心房颤动降低75%、对照组5年复合事件率为40%、平均随访5年、5年内失访率不超过10%。
亚组分析。 计划按年龄（≥65岁与<65岁）、性别、种族、手术类型（瓣膜与非瓣膜）、膈肌/纵隔胸腔引流管有无、CHA2DS2-VASc评分和EuroSCORE II进行亚组分析。试验未对这些亚组分析提供统计学效能。
五、讨论与结论
PRINCE试验采用创新的自适应"Go/No-Go"设计，若早期共同主要终点（POAF发生率）未显示显著效果，则继续随访晚期结局缺乏科学依据，试验将终止；反之，若早期疗效确立，试验将进入长期结局评估阶段。晚期共同主要终点采用胜率比方法，可对复合终点进行分层分析，优先考虑死亡和卒中等重要事件，从而最大化临床相关终点的统计学效能。
与PALACS试验高度选择的人群不同，PRINCE试验是一项实用性试验，旨在反映当前真实世界的心脏外科实践，纳入标准和手术类型具有广泛代表性。手术技术通过验证的视频教程和指导性磨合病例要求实现标准化。尽管操作外科医生无法对干预设盲，但试验通过客观的POAF定义、盲法判定过程和预期极低的失访偏倚来最大限度减少偏倚。
研究结论：PRINCE试验将为后位左心包切开术能否降低POAF以及POAF预防与远期临床结局之间的因果关系提供高质量证据。若结果为阳性，后位心包切开术将成为改善患者预后的标准治疗操作；若为阴性，则可避免患者接受不必要的外科辅助操作。最终，PRINCE试验将为心脏护理团队和医疗管理者提供循证实践所需的确定性数据。
