《Clinical Breast Cancer》：Personalizing adjuvant radiotherapy after complete response in locally advanced triple-negative breast cancer: exploring the potential role of
BRCA status
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三阴性乳腺癌（triple-negative breast cancer，TNBC）是最具侵袭性和生物学异质性的乳腺癌亚型之一，约占所有病例的15%–20%，与早期复发、内脏转移和不良生存结局风险增加相关。尽管缺乏激素受体和HER2表达，但包括强化新辅助化疗、
三阴性乳腺癌（triple-negative breast cancer，TNBC）是最具侵袭性和生物学异质性的乳腺癌亚型之一，约占所有病例的15%–20%，与早期复发、内脏转移和不良生存结局风险增加相关。尽管缺乏激素受体和HER2表达，但包括强化新辅助化疗、含铂方案、免疫治疗和优化手术治疗在内的多模式治疗策略的进展，已显著提高了局部晚期疾病的病理完全缓解（pathological complete response，pCR）率。在TNBC中，新辅助治疗后获得pCR已成为与改善无病生存期和总生存期（overall survival，OS）相关的强预后标志物。然而，pCR并不一定意味着复发风险的完全生物学根除。
在局部晚期乳腺癌患者中，辅助放疗（radiotherapy，RT）历来是局部区域疾病控制的基础，可降低复发率并有助于长期生存获益。目前术后RT的适应证仍主要基于传统临床病理特征，包括初始肿瘤负荷、淋巴结受累和手术方式。然而，新辅助全身治疗后完全缓解发生率的不断增加，引发了对选定TNBC亚组是否需要辅助RT的关键质疑，尤其是在旨在最小化毒性且不损害肿瘤学结局的治疗降阶梯策略背景下。
在pCR后省略RT的争论在精准肿瘤学时代日益受到关注。尽管回顾性分析和亚组研究表明，即使在完全缓解者中，残余局部区域复发风险仍可能存在，但现有证据仍具异质性，且常受限于不一致的缓解定义、回顾性设计和生物学分层不足。重要的是，当前新辅助后RT决策仍主要基于解剖学驱动，很少纳入放射敏感性、DNA修复缺陷或残余复发生物学的分子决定因素。
在这些决定因素中，涉及BRCA1和BRCA2基因的变异引起了相当大的关注。胚系和体细胞BRCA突变在TNBC中尤为富集，其特征为同源重组缺陷（homologous recombination deficiency，HRD）、DNA双链断裂修复受损和基因组不稳定性增加。这些生物学特征可能影响内在放射敏感性和复发模式，从而可能改变辅助RT所带来的治疗获益。同时，BRCA相关肿瘤尽管局部区域反应良好，仍可能保留显著的全身播散风险，凸显了在治疗强化与降阶梯策略之间取得平衡的复杂性。
在本叙述性综述中，研究人员检视了多模式治疗后获得临床和/或病理完全缓解的局部晚期TNBC患者中辅助RT作用的现有证据，特别关注BRCA状态、DNA修复缺陷和生物学定义的复发风险的影响，并讨论了将分子分层整合到未来RT个体化框架和监测策略中的潜在可能性。
一、研究背景与问题提出
三阴性乳腺癌（triple-negative breast cancer，TNBC）约占所有乳腺癌病例的15%–20%，是最具侵袭性和生物学异质性的乳腺癌亚型，与早期复发、内脏转移和不良生存结局相关。随着强化新辅助化疗、含铂方案、免疫治疗和优化手术管理的多模式治疗策略不断进步，局部晚期TNBC的病理完全缓解（pathological complete response，pCR）率已显著提高。pCR的获得已成为与改善无病生存期和总生存期（overall survival，OS）密切相关的强预后标志物。然而，pCR并不等同于复发风险的完全生物学根除，部分获得pCR的患者仍会出现局部区域或远处复发，提示常规病理评估无法检测的隐匿性微转移灶或残留生物学侵袭性肿瘤细胞群体的持续存在。
辅助放疗（radiotherapy，RT）历来是局部晚期乳腺癌多模式治疗的核心组成部分，可降低局部区域复发率并带来长期生存获益。然而，当前术后RT适应证仍主要基于初始肿瘤负荷、淋巴结受累和手术方式等传统临床病理特征，即解剖学驱动而非生物学驱动。随着新辅助全身治疗后完全缓解率的不断提高，在选定TNBC亚组中是否需要辅助RT、能否安全省略RT，已成为精准肿瘤学时代的重要争议。现有评估RT降阶梯的多数证据来自回顾性研究，存在pCR定义不一致、患者群体异质、分子分层报告不充分等局限，且许多数据集早于含铂化疗和免疫检查点抑制剂常规应用的时代。此外，TNBC特异性分析相对缺乏，BRCA突变状态、同源重组缺陷（homologous recombination deficiency，HRD）、免疫微环境特征和分子残留病标志物极少被纳入新辅助后RT决策模型。因此，开展本研究旨在系统检视局部晚期TNBC多模式治疗后获得完全缓解患者中辅助RT的作用，重点探讨BRCA状态、DNA修复缺陷和生物学定义复发风险的影响，并讨论分子分层整合到未来RT个体化框架和监测策略中的可能性。
二、研究内容与主要结论
这是一篇叙述性综述，研究人员通过系统梳理现有文献证据，围绕TNBC完全缓解的定义与临床意义、pCR后辅助RT的现有证据、BRCA与HRD及TNBC异质性的关系、BRCA状态对RT获益差异的影响、降阶梯策略与监测方法以及生物学驱动的RT决策框架等主题展开论述。研究得出以下主要结论：pCR单独不足以完全定义TNBC中的残余复发风险；当前新辅助治疗后的RT决策仍主要基于解剖学特征；BRCA状态不应作为RT降阶梯的独立标准；HRD相关生物学可能为未来RT个体化策略提供信息；循环肿瘤DNA（circulating tumor DNA，ctDNA）和分子生物标志物可能有助于细化新辅助后RT决策。研究的重要意义在于提出了从解剖学驱动向生物学驱动的RT个体化转型的概念框架，强调BRCA状态和HRD相关表型应作为综合生物学风险分层的一部分，而非独立的RT省略标准。
三、主要关键技术方法
本研究为叙述性综述，未开展原始实验研究。研究人员系统检索并整合了评估新辅助治疗后pCR患者辅助RT作用的现有文献，包括前瞻性降阶梯研究（如van Hemert等人的DESCARTES研究，2023）、汇集新辅助队列的局部区域复发分析（Werutsky等人，2020）、系统综述和荟萃分析（Nikyar等人，2022；Spring等人，2020）、回顾性队列研究（Mandish等人，2020）以及范围综述（Cavalcante等人，2025）。此外，研究还整合了ctDNA监测（如ABCSG-34前瞻性转化分析）、BRCA状态与HRD评分、免疫微环境分析以及影像组学和人工智能（artificial intelligence，AI）成像等生物标志物相关证据。
四、研究结果
完全缓解在TNBC中的定义与临床意义：pCR最常定义为新辅助治疗后乳腺和腋窝淋巴结无残留浸润性病变（ypT0/Tis ypN0）。与激素受体阳性乳腺癌相比，TNBC中pCR的获得与无病生存期和OS等生存终点相关性更强。然而，pCR不应被解释为复发风险完全根除的同义词，部分获得pCR的TNBC患者仍会出现局部区域或远处复发。
pCR后辅助放疗的现有证据：多项回顾性分析和荟萃分析显示，辅助RT通常与改善的局部区域控制相关，但获益程度因疾病亚型、基线分期和淋巴结状态而异。在TNBC中，pCR后残余复发风险低于未缓解者但不可忽视，尤其对于初始表现为广泛淋巴结疾病或炎性特征的患者。现有证据不足以支持仅凭pCR安全识别可省略RT的候选者。
BRCA、HRD、TNBC异质性与现有证据的局限性：BRCA相关TNBC与同源重组修复缺陷、基因组不稳定性和对DNA损伤治疗药物敏感性增加密切相关。BRCA缺陷细胞中同源重组修复受损限制了辐射诱导损伤的充分修复，理论上导致放射敏感性增强。然而，临床证据仍有限且有时相互矛盾，尚无一致证据表明BRCA携带者需要显著增加或减少辅助RT。
BRCA状态对放疗获益的差异：BRCA突变肿瘤的放射敏感性增强理论上可改善对微小残留病灶的清除，从而增强RT预防局部区域复发的效果；但其基因组不稳定性和克隆演化能力也可能导致即使pCR后仍存在持续转移风险。现有证据不支持将BRCA状态作为TNBC完全缓解患者RT降阶梯的独立标准。
降阶梯策略与监测方法：ctDNA可在明显pCR情况下识别分子残留病，并可在常规影像学检测前数月预测临床复发。持续ctDNA阳性与复发风险显著增加相关，而持续ctDNA阴性则识别出预后特别良好的患者。BRCA相关和HRD阳性TNBC是降阶梯策略中特别复杂的候选者，BRCA状态单独不太可能作为RT省略的充分标准。
迈向生物学驱动的RT决策框架：未来RT个体化策略需整合临床病理变量与分子和动态生物标志物，包括BRCA状态、HRD特征、ctDNA分子残留病检测、免疫谱分析、增殖指数和影像组学反应模式。生物学驱动个体化不一定意味着普遍RT降阶梯，对某些生物学定义的亚组，维持甚至优化RT策略仍可能具有临床优势。
五、讨论与结论
讨论部分指出，当前新辅助后RT建议仍主要基于基线临床病理风险因素和初始疾病分期，但获得完全缓解的患者代表异质性人群，具有潜在不同的残余复发轨迹。BRCA状态和更广泛的HRD相关表型可作为未来分层模型中的临床相关组成部分，但不应孤立解释。ctDNA作为残留疾病的动态生物标志物具有特别前景，持续ctDNA阳性与复发风险增加相关，持续阴性结合有利生物学特征可能支持在临床试验中探索谨慎选择的降阶梯策略。此外，过去十年全身治疗的显著演变——包括含铂化疗、免疫检查点抑制剂和PARP抑制剂（如辅助奥拉帕利在高风险BRCA突变TNBC中显著改善无侵袭性疾病生存期和OS）——可能改变复发模式和治疗反应性，未来RT个体化策略需在当代多模式治疗范式背景下进行解读。影像组学和AI预测模型可能进一步改善治疗反应表征。当前实施此类精准框架的主要障碍包括证据多为回顾性、生物标志物定义缺乏标准化、前瞻性验证研究有限，以及多数历史RT数据集未纳入现代全身治疗组合。
研究结论部分：局部晚期TNBC完全缓解后辅助放疗的管理仍是当代乳腺肿瘤学中最具挑战性的领域之一。尽管pCR的获得与良好结局密切相关，但累积证据表明完全缓解者并非生物学同质人群，残余复发风险受病理反应之外因素影响，包括肿瘤生物学、DNA修复能力、免疫环境和分子残留病。BRCA相关和HRD相关表型为理解TNBC治疗敏感性和复发动力学提供了有说服力的生物学框架，但当前证据不支持将BRCA状态作为RT省略或降阶梯的独立标准。未来RT个体化策略可能需要整合临床病理变量与分子和动态生物标志物，包括HRD特征、ctDNA分子残留病评估、免疫谱分析、影像组学特征和治疗反应特征，且必须在纳入免疫治疗和PARP抑制剂的当代治疗范式内进行评估。目前，对于获得完全缓解的局部晚期TNBC患者，辅助RT仍应是多模式治疗的重要组成部分，尤其是在缺乏经验证的可安全指导治疗省略的生物标志物的情况下。前瞻性生物标志物驱动的临床试验，纳入标准化反应定义、分子表征和纵向残留疾病监测，对于建立风险适应的RT策略至关重要。精准放疗的目标不仅是治疗降阶梯，而是通过将治疗强度与生物学风险个体化对齐来优化治疗获益。
