《Brain Stimulation》：Intrinsic and extrinsic connectivity of the seizure onset zone at rest and during stimulation
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大约三分之一的癫痫患者尽管接受抗癫痫药物治疗仍持续出现癫痫发作。对于这些患者，手术切除产生癫痫发作的脑组织——即致痫区（epileptogenic zone, EZ）——提供了最佳治愈机会。然而，识别EZ十分困难；许多患者需要接受为期1–2周的侵入性颅内脑电图
大约三分之一的癫痫患者尽管接受抗癫痫药物治疗仍持续出现癫痫发作。对于这些患者，手术切除产生癫痫发作的脑组织——即致痫区（epileptogenic zone, EZ）——提供了最佳治愈机会。然而，识别EZ十分困难；许多患者需要接受为期1–2周的侵入性颅内脑电图（intracranial EEG, iEEG）监测，以定位发作起始区（seizure onset zone, SOZ）——即iEEG上所见癫痫发作起始的脑区。尽管这一评估过程耗时且资源密集，仍有约半数手术患者术后出现癫痫复发。研究人员需要更准确、创伤更小且成本更低的方法来识别SOZ并描述相关网络特征。
随着癫痫被日益认定为一种网络性疾病，发作间期（interictal）网络连接性已成为一种可能改善并缩短术前评估的候选生物标志物。然而，研究结果并不一致：部分研究报告SOZ内部连接性增加，与癫痫发作期间的快速募集一致；而基于弥散纤维束成像、静息态功能磁共振成像（resting state fMRI）以及静息态颅内脑电图的研究则报道SOZ连接性降低。其他工作提示存在更为精细的模式——SOZ内部区域与SOZ和非SOZ区域之间的差异，以及SOZ传入与传出连接的不对称性。
电刺激脑区在手术规划中常规用于诱发电发作、探测功能区皮层以及探查网络结构。刺激提供了一种互补的、因果性的网络组织探测手段，揭示对扰动的连接反应。然而，刺激研究结果亦存在分歧，分别有报告显示SOZ组织的反应增强或减弱。
这些不一致的发现限制了对癫痫病理的理解，也限制了将网络改变作为指导手术规划的生物标志物的能力。导致这些矛盾结果的潜在解释包括：1）多数研究纳入的队列规模小且异质；2）对电极间距离这一已知的连接性测量混杂因素的控制不一致；3）SOZ的网络改变可能过于复杂，无法简单概括为“增加或减少”。
为弥补上述不足，研究人员在两家癫痫中心对接受iEEG监测的成年和儿童药物难治性癫痫患者，采用两种互补模态——基线发作间期iEEG功能连接与刺激诱发连接——进行检查。研究人员比较了SOZ区域的非定向和定向传入及传出连接，检验如下假设：SOZ表现出改变了的连接性，且SOZ的内在（intrinsic）与外在（extrinsic）连接存在不一致的模式。
论文解读：发作起始区的内在高连接与外在隔离——来自静息态与刺激诱发连接的多中心证据
一、研究背景与问题
癫痫是一种常见的神经系统疾病，约三分之一的患者对药物反应不佳，形成药物难治性癫痫。对于这类患者，手术切除致痫性脑组织是重要的治疗选择。然而，致痫区（epileptogenic zone, EZ）的精准定位仍是临床难题。临床上常用颅内脑电图（intracranial EEG, iEEG）监测1–2周，通过识别发作起始区（seizure onset zone, SOZ）来间接推断EZ，但约半数接受手术的患者术后仍会复发。因此，开发更准确、创伤更小且成本更低的SOZ识别方法具有重要临床意义。
随着癫痫被重新认识为一种网络性疾病，发作间期（interictal）网络连接被认为是潜在的生物标志物。然而，既往研究结果相互矛盾：部分研究报道SOZ内部连接增强，而另一些基于弥散张量成像、静息态fMRI或静息态iEEG的研究则发现SOZ连接降低。电刺激诱发电位研究同样存在分歧。这些不一致可能源于队列规模小且异质、对电极间距离这一混杂因素控制不足，以及SOZ网络改变本身过于复杂，难以用简单的“增强或减弱”概括。此外，多数研究未区分SOZ内部连接（内在连接）与SOZ和周围脑区之间的连接（外在连接），也未同时考察自发活动和刺激诱发两种模态下的连接模式。
二、研究目的与设计
为弥补上述空白，研究人员开展了一项回顾性、多中心队列研究，纳入2019–2024年间在宾夕法尼亚大学医院（Hospital of the University of Pennsylvania, HUP）和费城儿童医院（Children’s Hospital of Philadelphia, CHOP）接受iEEG监测的37名成年患者（平均年龄39.2岁）和42名儿童患者（平均年龄12.8岁）。所有患者均进行了低频电刺激，且具备可用于电极重建的影像数据。研究同时分析了基于自发活动的非定向连接（通过计算发作间期0.5–55 Hz信号的皮尔逊相关）和基于刺激诱发反应的定向连接（通过计算刺激后15–250 ms窗口内平均诱发电位的均方根值，root mean square, RMS）。所有连接值均经过基于距离的回归校正，以消除电极间距离这一已知混杂因素。SOZ的判定依据临床团队在电子病历中的EEG报告，通常定义为最早出现明确发作模式变化的脑区。研究人员使用线性混合效应模型进行统计分析，以处理同一患者内多次测量的非独立性。
三、主要结果
1. 基线自发活动连接性：SOZ内在高连接、外在低连接
在成人组和儿童组中，当一对双极通道均位于SOZ内时，其自发活动相关性显著高于均位于SOZ外的通道对（成人β=0.073，95% CI [0.062, 0.085]；儿童β=0.036 [0.030, 0.042]，均p<0.002）。相反，当一个通道位于SOZ内而另一个位于SOZ外时，连接性显著低于两个通道均位于SOZ外的情况（成人β=-0.017 [-0.022, -0.012]；儿童β=-0.007 [-0.010, -0.004]，均p<0.002）。这一结果表明，静息状态下SOZ内部呈现高度同步化，而SOZ与周围脑区之间的功能连接则被削弱。
2. 刺激诱发连接性：定向连接呈现相同的双重模式
对于刺激诱发反应，在成人组中，刺激非SOZ部位并在SOZ内记录（nonSOZ→SOZ）的RMS残差显著低于非SOZ→非SOZ参考条件（β=-0.858 [-1.435, -0.290]，p<0.004）；刺激SOZ在非SOZ记录（SOZ→nonSOZ）同样降低（β=-1.299 [-1.939, -0.616]，p<0.002）；然而，当刺激和记录位点均在SOZ内（SOZ→SOZ）时，RMS残差显著高于参考条件（β=1.589 [0.837, 2.387]，p<0.002）。儿童组结果类似：nonSOZ→SOZ显著降低（β=-1.338 [-1.628, -1.047]，p<0.002），SOZ→SOZ显著升高（β=2.36 [2.146, 2.577]，p<0.002），但SOZ→nonSOZ虽为负值却未达显著（β=-0.254 [-0.606, -0.095]，p=0.166）。这些结果与基线连接性分析一致，进一步支持SOZ内部强连接、跨边界弱连接的模式。
3. 控制分析与组织类型效应
为排除近期癫痫发作的影响，仅纳入既往24小时内无发作的28名成人患者进行分析，SOZ相关效应模式与主分析一致。仅纳入术后Engel 1级预后的12名成人患者时，基线连接性效应仍显著；刺激诱发连接中，距离效应和SOZ→nonSOZ效应仍显著，而nonSOZ→SOZ和SOZ→SOZ虽方向一致但未达显著，可能与样本量减小有关。将成人和儿童合并并以年龄为协变量的分析显示，所有SOZ连接效应仍显著，且年龄本身对连接性无显著影响。
组织类型分析（仅使用非SOZ通道）显示，灰质（gray matter, GM）–GM通道对的基线连接性低于白质（white matter, WM）–WM对（成人β=-0.011，儿童β=-0.014，均p<0.002）。刺激诱发反应方面，刺激WM在GM记录（WM→GM）的RMS高于WM→WM参考（成人β=1.18，儿童β=-1.005，p<0.002），而刺激GM（无论记录部位）均产生较低的RMS（GM→WM成人β=-1.901，GM→GM成人β=-0.625；儿童相应为β=-2.186和β=-0.604，均p<0.002）。这表明刺激白质更易产生远距离传播的诱发反应，而刺激灰质可能因同时激活抑制性中间神经元而产生较小的净效应。
四、讨论总结
研究通过静息态与刺激诱发两种模态，在成人和儿童两个独立队列中一致地观察到：SOZ内部连接增强，而SOZ与周围脑区之间的连接减弱。这一“内在高连接、外在隔离”的EZ组织模式，与基础研究中的“同步化发作核心被抑制性周围带包围”模型相吻合。人类微电极记录显示发作核心与低放电半影区之间存在锐利边界，而双光子钙成像研究亦发现致痫灶周围存在狭窄的抑制性神经元环，可抑制传播。这些发现调和了既往关于SOZ连接性增强或减弱的矛盾结果——实际上，SOZ的连接改变并非单一方向，而是取决于所考察的是内部还是跨界连接。
研究还发现，刺激白质产生的诱发反应更大，而刺激灰质产生的反应较小，且灰质通道间的基线连接低于白质，这提示SOZ相关分析应限制在灰质通道，以避免组织类型混杂。
对于临床转化，本研究提示，基于网络的生物标志物不应仅使用单个电极的平均连接值，而应采用能够捕捉“内部vs跨界”对比的模式敏感指标，如区域内与区域间连接差异、连接异质性或边界强度度量。这类指标有望在静息状态下即可获得，从而缩短侵入性监测时间并改善手术决策。
五、结论翻译
研究人员在儿童和成人癫痫队列中，通过发作间期相关性分析和刺激诱发反应得到的趋同证据表明，EZ表现为局部高度连接但整体隔离。这种组织模式有助于调和既往跨模态的不一致结果，并与基础科学中“高度同步化发作核心被抑制性包围”的证据相符。在转化应用方面，基于网络的生物标志物应优先采用模式敏感指标，强调SOZ内部与SOZ?非SOZ之间的对比，而非简单的单触点平均值。若取得成功，这些方法有望提供一种静息态生物标志物，缩短侵入性监测时间并改善手术决策。
