《The Breast》：Longitudinal Trajectories of Menopausal Symptoms in Women Receiving Endocrine Therapy for Breast Cancer Compared With Natural Menopause
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内分泌治疗（endocrine therapy, ETx）与自然绝经（natural menopause）进展相比，与绝经症状（menopausal symptoms）更大幅度增加相关。卵巢抑制（ovarian suppression）在接受治疗的绝经前女性（
内分泌治疗（endocrine therapy, ETx）与自然绝经（natural menopause）进展相比，与绝经症状（menopausal symptoms）更大幅度增加相关。卵巢抑制（ovarian suppression）在接受治疗的绝经前女性（premenopausal women）中，与绝经症状最大幅度增加相关。泌尿生殖系统症状（urogenital symptoms）在内分泌治疗期间即使在绝经后女性（postmenopausal women）中亦增加。绝经症状进展因绝经状态（menopausal status）和内分泌治疗方案（endocrine therapy regimen）而异。
研究背景方面，内分泌治疗（endocrine therapy, ETx；针对激素受体阳性乳腺癌的降低雌激素暴露治疗）是乳腺癌治疗的核心组成，但常引起血管舒缩症状、肌肉骨骼疼痛、睡眠障碍、认知抱怨和泌尿生殖系统症状（urogenital symptoms），并可持续影响生活质量与日常功能。绝经前女性因ETx诱导快速低雌激素状态而尤其脆弱，卵巢功能抑制（ovarian function suppression）与更严重绝经症状相关。既往研究多为横断面设计；一项中国乳腺癌队列未按治疗开始时绝经状态分层，且缺少非癌对照，难以区分治疗相关症状变化与自然绝经过渡伴随的变化。为此，研究人员比较两个互补的前瞻性队列，以量化ETx超出自然绝经进展的额外症状负担。
研究人员开展纵向队列研究，纳入5,734名女性，比较乳腺癌ETx患者与无乳腺癌女性的绝经症状轨迹。结果显示，ETx与绝经症状更大幅度增加相关，尤其在绝经前女性；卵巢抑制与最大增幅相关；即使绝经后女性，ETx期间泌尿生殖症状仍增加；症状进展因绝经状态和ETx方案而异。该研究为长期ETx管理、个体化咨询和治疗相关疾病负担评估提供人群水平证据。
方法上，研究人员使用两个前瞻性队列：BIG-S（Samsung Medical Center，2018年11月起连续入组新诊断组织学确诊乳腺癌、≥20岁、无既往恶性肿瘤或远处转移且计划根治性手术的女性；本分析纳入2,583例有基线ETx和MRS信息者，MRS在基线及诊断后1、2、3年评估）和KSHS（Kangbuk Samsung Health Study，2014—2018年入组42—52岁、无卵巢切除/子宫切除/激素治疗及影响月经慢性病、近3个月有月经的韩国女性；2024年1月起加测MRS，基线取2024年1月至2025年11月首次MRS，随访1年；纳入3,151例完成调查者）。采用绝经评定量表（Menopause Rating Scale, MRS；11条目自评量表，总分0—44分）总分及躯体/血管舒缩、心理、泌尿生殖域评分；KSHS按生殖衰老分期 workshop（Stages of Reproductive Aging Workshop, STRAW）+10标准分期，BIG-S按诊断时临床绝经状态。主要用含随机截距的线性混合效应模型（linear mixed-effects model；固定时间、组别及交互）估计校正年龄和体质量指数（body mass index, BMI）的差异，并以差异中的差异（difference-in-differences, DiD）比较7组；乳腺癌队列按化疗分层，绝经前按ETx方案（无ETx、他莫昔芬单药、他莫昔芬+促性腺激素释放激素（gonadotropin-releasing hormone, GnRH）激动剂、芳香化酶抑制剂（aromatase inhibitor, AI）+GnRH激动剂）作敏感性分析；另校正婚姻、教育、吸烟、体力活动和抗抑郁药使用。
结果如下。3.1 研究人群：共5,734名女性，其中绝经前2,631名（无癌绝经前对照466名、无癌晚绝经过渡679名、乳腺癌未ETx 234名、乳腺癌ETx 1,252名），绝经后3,103名（无癌对照2,006名、乳腺癌未ETx 322名、乳腺癌ETx 775名）。绝经前ETx者中700名（55.91%）接受他莫昔芬单药、328名（26.2%）接受他莫昔芬+GnRH激动剂、221名（17.65%）接受AI+GnRH激动剂；绝经后ETx者中217名（28.0%）接受他莫昔芬、533名（68.8%）接受AI。未ETx组多数为激素受体阴性。失访分析显示完成3年随访者与未完成者基线总MRS及域评分可比。3.2 按乳腺癌状态和ETx的MRS变化：通过线性混合效应模型和DiD分析，随访中绝经前乳腺癌ETx者总MRS增加；诊断后1年相对参考组增加3.30分（95%置信区间（confidence interval, CI）2.04—4.58）。绝经后乳腺癌ETx者总MRS变化未达显著（DiD=1.17；95% CI ?0.11—2.48），但泌尿生殖域显著超额增加（DiD=0.71；95% CI 0.26—1.16），躯体/血管舒缩和心理域无显著增量差异。进一步校正婚姻、教育、吸烟、体力活动和抗抑郁药后总体方向一致但部分关联减弱。3.3 乳腺癌队列中按ETx的MRS变化：在未化疗者中，绝经前ETx者总MRS增幅最大，1、2、3年DiD分别为2.64（95% CI 1.65—3.63）、2.89（95% CI 1.82—3.96）、2.15（95% CI 0.90—3.40）；在化疗者中同样以绝经前ETx者增幅最大，1、2、3年DiD分别为2.13（95% CI 0.78—3.49）、2.11（95% CI 0.70—3.52）、3.02（95% CI 1.22—4.82）。三个MRS域呈现相似模式；心理症状在1—2年增加、3年减弱；第3年总MRS较大DiD反映ETx组症状持续及无ETx组下降，不应解释为ETx组症状重新加重。3.4 绝经前乳腺癌按ETx方案的MRS变化：含GnRH激动剂方案与总MRS更大增加相关。未化疗者2年DiD为他莫昔芬+GnRH激动剂2.89分（95% CI 1.61—4.18）、AI+GnRH激动剂4.74分（95% CI 3.29—6.20），3年分别为1.87分（95% CI 0.33—3.40）和2.80分（95% CI 0.81—4.80）；化疗者3年DiD分别为2.47分（95% CI 0.28—4.66）和3.93分（95% CI 1.65—6.21）。他莫昔芬单药亦与总MRS持续增加相关：未化疗者1、2、3年DiD分别为2.09、2.41、2.07分，化疗者3年DiD为2.78分（95% CI 0.67—4.90）。直接比较他莫昔芬+GnRH激动剂与他莫昔芬单药，未化疗者1年总MRS增加显著更大（校正变化差1.28分；95% CI 0.37—2.19；P=0.006），2、3年不显著；化疗者各时点无显著差异。域分析显示躯体/血管舒缩症状早期增加并持续，心理症状1—2年增加、3年部分减弱，泌尿生殖症状持续增加且3年更高。
讨论部分总结：原文三个关键发现为，诊断时绝经前且接受ETx者在1年时绝经症状增加大于自然绝经女性；绝经后女性总MRS差异未达显著，但泌尿生殖症状显著增加；乳腺癌队列中接受含卵巢抑制方案的绝经前患者3年症状负担最大且最持续，尤其同时接受化疗者。无癌自然绝经参考组有助于区分治疗相关症状加重与背景年龄变化；基线总分约8—10分时，2—3分绝对差异可能具有临床意义。机制上，绝经后外周组织仍可通过雄激素芳香化合成低水平雌激素，ETx抑制这种残余生成，使雌二醇低于自然绝经；与生理性绝经的逐渐下降不同，ETx导致快速而深刻的雌激素剥夺，可能限制适应机制并导致持续泌尿生殖症状。原文指出，绝经前女性症状增幅大于绝经后，躯体/血管舒缩和心理域更明显，且症状升高持续3年；年轻女性早期停药率较高，临床应预期症状升级并纳入结构化早期监测和预期性咨询。含GnRH激动剂方案症状负担最大且持续，他莫昔芬单药亦有持续负担；共享决策应整合预期毒性幅度和持续时间，高风险患者需依从性支持。局限包括MRS自报、ETx开始确切时间不可得且轨迹从诊断测量、停药/依从/失访原因不可可靠获取、无法评估症状恶化是否导致停药、纵向抗抑郁药及局部阴道/非激素治疗信息不可得、两队列存在潜在差异、MRS无公认最小临床重要差异。优势包括自然绝经参考组含晚过渡女性、DiD框架、3年随访及按内分泌方案分层。
研究结论翻译：总之，与无乳腺癌女性相比，接受乳腺癌内分泌治疗女性在随访第一年经历更大幅度的绝经症状增加。在乳腺癌队列中，绝经症状负担在3年内持续升高，尤其在接受卵巢功能抑制的绝经前女性中。这些发现提供与长期内分泌治疗管理相关的人群水平证据，并可能为治疗相关疾病负担的个体化咨询提供依据。
