《The Breast》：Knowledge gaps and future perspectives for the definition, diagnostics and treatment of isolated locoregional recurrent breast cancer.
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孤立性局部区域复发乳腺癌（ILRR）的定义和标准化诊断流程尚缺乏；多学科ILRR治疗至关重要，但缺乏专门指南；在选定ILRR患者中，治疗降阶梯似乎可行；再放疗对选定患者有效，但最佳技术仍未明确；ILRR系统性治疗证据有限，需要开展前瞻性试验。
孤立性局部区域复发乳腺癌（ILRR）的定义和标准化诊断流程尚缺乏；多学科ILRR治疗至关重要，但缺乏专门指南；在选定ILRR患者中，治疗降阶梯似乎可行；再放疗对选定患者有效，但最佳技术仍未明确；ILRR系统性治疗证据有限，需要开展前瞻性试验。
孤立性局部区域复发乳腺癌（isolated locoregional recurrence，ILRR）是乳腺癌治疗后的一种特殊临床状况，指疾病同侧乳房、胸壁和/或区域淋巴结（腋窝、锁骨上、锁骨下或内乳淋巴结链）重新出现，而无远处转移证据。原发性乳腺癌治疗后10年累积ILRR发生率为5%～10%，每年新发乳腺癌约230万例，因此ILRR患者绝对数量可观。ILRR后预后普遍较差，远处转移和死亡风险增加，但不同类型（如孤立性乳房内复发与区域淋巴结复发）预后差异显著。当前ILRR定义、标准化诊断流程和治疗策略存在明显不足，科学证据有限，管理多依赖专家意见和多学科团队，导致不同机构间实践差异较大。基于这一现状，研究团队（作者Tess Snellen等）撰写了这篇叙述性综述，旨在总结当前国际指南推荐和现有科学证据，识别关键知识空白，并展望未来研究方向，以改善ILRR患者的诊断和多模式治疗。
在研究方法上，研究人员系统检索了MEDLINE数据库（2000年1月至2024年9月），检索词涉及“locoregional recurrence”和“breast cancer”联合“diagnostic”“prognostic”“surgical”“radiotherapy”“systemic treatment”。纳入原始文章和综述，使用Rayyan软件筛选题目和摘要，并通过交叉引用和相关文章检索补充文献。同时回顾了已发表的国际指南和共识。此外，文章引用了来自本中心真实世界队列（n=85）的初步数据，用于说明分子克隆性分析（molecular clonality analysis，MCA）的临床应用。
研究结果部分按原文小标题总结如下。
3. ILRR的定义：ILRR分为真性复发（true recurrence，TR）和第二原发（second primary，SP），TR预后更差。目前常用临床病理变量（如肿瘤位置、组织学亚型、分级、激素受体和人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）状态、无病间期（disease-free interval，DFI）、既往切缘状态）区分TR与SP，但这些方法未经验证且可靠性有限。分子克隆性分析通过检测原发肿瘤和ILRR之间共有的体细胞变异来评估克隆相关性，可采用突变panel测序、拷贝数变异测序（copy number variation sequencing，CNVseq）或全外显子测序（whole exome sequencing，WES）等技术，但最佳方法尚未确定。初步研究显示MCA与临床病理分类在约30%的病例中存在不一致，提示MCA更具临床价值。未来需要确定最佳MCA技术、建立标准化阈值，并在大样本队列中验证临床病理标准。
4. 分期：分期包括局部区域影像和转移负荷评估。局部区域影像中，乳腺X线和超声是基础；磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）可提高局部肿瘤大小估计和检出多灶性。氟代脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描/计算机断层扫描（fluorodeoxyglucose positron emission tomography/computed tomography，FDG PET/CT）对区域淋巴结复发具有高准确性，可发现异常淋巴引流和额外区域淋巴结。在转移分期方面，目前指南常推荐全身CT、骨扫描等，但ILRR异质性大，并非所有患者均受益。研究表明FDG PET/CT可改变51%～69%患者的治疗策略，但在雌激素受体（estrogen receptor，ER）阳性低FDG亲和力（如小叶癌）患者中，16α-
18Ffluoro-17β-oestradiol（FES）PET/CT可能更具优势。未来应开发风险预测模型以筛选适合全身分期的高危患者。
5. 局部区域治疗（手术和放疗）：既往保乳治疗后的ILRR，标准治疗仍为挽救性乳房切除，但重复保乳治疗（repeat breast-conserving therapy，repeat BCT）在选定患者中可获得相当肿瘤学结局。GEC-ESTRO大型回顾研究显示，重复保乳治疗与挽救性乳房切除在第二次复发率和5年总生存（overall survival，OS）上无差异。再放疗是重复保乳的关键，可采用多导管间质近距离放疗（multicatheter interstitial brachytherapy，MIBT）、术中放疗（intraoperative radiation therapy，IORT）或外照射放疗（external beam radiotherapy，EBRT），但最佳剂量和分割方式未定义。国际Delphi共识提出了重复保乳的入选标准，包括DFI≥60个月、有利的肿瘤-乳房比例、阴性切缘、无重度晚期毒性等。既往全乳切除术后的ILRR，局部手术切除和再放疗可改善局部控制，再放疗联合热疗可降低毒性。区域管理方面，临床淋巴结阴性（clinically node-negative，cN0）时，重复前哨淋巴结活检（sentinel lymph node biopsy，SLNB）检出率较低，且结果不影响生存，因此可考虑省略，尤其对FDG PET/CT阴性患者。临床淋巴结阳性（clinically node-positive，cN+）时，目前推荐腋窝淋巴结清扫（axillary lymph node dissection，ALND），但新辅助系统治疗后的腋窝再分期技术如MARI（marking an axillary lymph node with a radioactive iodine seed）或靶向腋窝清扫（targeted axillary dissection，TAD）可能允许降阶梯治疗。一项研究显示MARI使87%患者免于ALND。
6. （新）辅助系统治疗：ILRR远处转移风险高，但系统治疗证据有限。CALOR试验显示化疗可改善ER阴性ILRR的10年无病生存（disease-free survival，DFS），但ER阳性未显示获益，且该试验存在早期终止、缺乏分子分型等局限。SAKK23/82试验显示他莫昔芬改善DFS，但主要减少局部复发而非远处转移。目前对于ER阳性/HER2阴性、HER2阳性、三阴性ILRR的最佳系统治疗策略均缺乏明确证据。未来应评估新型药物如细胞周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂（cyclin-dependent kinase 4/6 inhibitor，CDK4/6i）、口服选择性雌激素受体降解剂（selective estrogen receptor degrader，SERD）、抗体药物偶联物（antibody-drug conjugate，ADC）等，并验证基因组检测（如MammaPrint、Oncotype DX）和生物标志物（如病理学完全缓解（pathological complete response，pCR）、循环肿瘤DNA（circulating tumor DNA，ctDNA）清除）作为替代终点。
讨论与结论：讨论部分强调，ILRR管理仍存在大量知识空白，包括定义标准化、分期策略、局部区域治疗优化和系统治疗证据缺乏。标准化整合分子和临床数据是区分TR与SP的关键，风险分层模型可指导个体化治疗，降阶梯治疗在选定患者中可行。结论部分翻译：ILRR仍是一种临床挑战性疾病，其定义、诊断流程以及局部区域和系统管理的标准化程度有限。应建立整合分子和临床数据的标准化标准，以可靠区分真性复发和新原发肿瘤。需要基于证据的放射学分期建议，包括根据ILRR亚型选择性使用PET/CT。局部区域管理需进一步优化，包括明确的重复保乳适应症和标准化再放疗策略。此外，在cN0 ILRR中省略重复SLNB的可行性和cN+ ILRR中腋窝再分期的作用需进一步评估。最后，需要通过更有效的系统治疗策略来改善ILRR患者的不良预后。这些努力对于建立基于证据的多模式指南并改善ILRR患者的生存至关重要。
