血管前置症研究的核心结果集及报告检查清单

《Annals of Surgery》：Core Outcome Set and Reporting Checklist for Studies on Vasa Previa

　　**重要性**
血管前置虽然是一种罕见的情况（影响每1000例妊娠中的0.46例），但其导致胎儿和新生儿死亡及发病率的比率却很高。广泛使用核心成果集和报告检查表可能有助于数据标准化，增强证据整合，并确保在临床实践、未来研究和临床实践指南中优先考虑对患者重要的成果。

**目的**
开发一套针对血管前置研究的核心成果集，包括围产期筛查、诊断和管理方法。

**设计、环境和参与者**
这项调查研究采用了两轮国际性和跨学科的德尔菲调查以及虚拟共识会议，时间跨度从2021年3月14日至2022年10月4日。邀请医疗保健专业人员和医疗服务使用者参与核心成果集的制定。

**暴露因素**
围产期筛查、血管前置的诊断和管理方法。

**主要成果和衡量指标**
通过德尔菲调查、小组讨论和共识会议，为未来的血管前置研究制定了核心成果和报告检查表项目。

**结果**
一个由204名参与者组成的国际团队（包括来自27个国家的115名医疗服务使用者和89名医疗保健专业人员）对通过系统回顾和定性访谈确定的67项成果进行了两轮在线德尔菲调查。通过虚拟小组讨论和共识会议，确定了13项核心成果：妊娠结局（活产、胎儿丢失[流产或死产]或新生儿死亡）、严重新生儿发病率、胎儿/新生儿失血、新生儿重症监护病房住院时间超过24小时、出生时的孕周、妊娠晚期确诊血管前置、神经认知和发育结局、分娩方式、母亲死亡或严重发病率、母亲生活质量、产前住院时间以及产前或围产期出血。同时，还制定了一份包含22项内容的报告检查表，以尽可能涵盖血管前置研究中的重要指标。

**结论和相关性**
希望这套血管前置的核心成果集和报告检查表能鼓励研究人员在未来的研究中纳入对患者重要的成果，从而实现数据标准化，改进证据整合，并为这种罕见且致命的情况制定可靠的临床实践指南。及时诊断和管理可以预防胎儿和母亲的发病率及死亡率。

**引言**
血管前置是一种罕见的情况，其中胎儿血管位于脐带外部、胎盘内，并穿过胎儿膜，邻近宫颈内口。这种血管位置使它们在妊娠晚期面临高压缩风险，导致胎儿心率异常，并在胎膜早破时发生血管破裂，从而增加死产、新生儿死亡和严重胎儿及新生儿发病率的风险。尽管血管前置的发生率较低（每1000例妊娠中0.46例，95%置信区间为0.33-0.59例），但估计如果不在分娩前诊断出这种情况，40%至60%的新生儿将无法存活。早期筛查可能有助于制定更好的管理计划，但由于研究中结果报告的异质性，目前缺乏高质量的诊断和治疗指南。此外，已发表的研究未能充分报告对患者重要的成果。这种报告不足导致全球妊娠护理从业者采用的诊断和治疗方法不一致，未能以患者为中心，进而增加了母亲的孤立感、焦虑和恐惧。一种解决方案是制定一套核心成果集，该成果集包含有血管前置经历的家庭（称为医疗服务使用者）和医疗保健专业人员认为重要的最低限度成果，鼓励研究人员在未来的研究中报告这些成果，同时不限制他们报告其他相关成果。本研究旨在促成医疗服务使用者和医疗保健专业人员之间就血管前置研究核心成果集（COVasP）达成共识，以便在相关研究中统一报告对患者重要的成果，并为未来的荟萃分析提供更可靠的数据。

**方法**
这项调查研究包括德尔菲调查、小组讨论和共识会议，相关参与者的知情同意书已获得西奈山医院和悉尼科技大学的机构研究伦理委员会的批准。在参与者参与德尔菲调查和小组讨论之前，已获得了书面知情同意。本研究遵守美国公共舆论研究协会（AAPOR）关于调查研究的报告指南，包括调查方法的透明度、参与者招募过程和回应率等细节。COVasP研究是“产科研究结果报告项目”的一部分，该项目是一个由来自不同学科、视角和专业的成员组成的国际研究团队，专注于开发核心成果集。研究方案遵循《效果试验中的核心成果指标》（COMET）手册和《核心成果集-开发标准》的建议。COVasP研究已在COMET网站上进行了前瞻性注册。

**相关成果的确定**
相关成果通过两个主要来源确定：（1）系统回顾；（2）定性研究。系统回顾从160项研究中识别出74项成果（涉及1004例妊娠）。定性研究 interviews了18名经历过血管前置的医疗服务使用者和6名医疗保健专业人员，确定了53项对患者重要的成果和体验指标。COVasP研究团队审查并评估了这些成果，去除了重复项，并通过迭代过程对相关成果进行了分类。最终确定了67项独特的成果，作为后续核心成果集开发的依据：两轮在线德尔菲调查、小组讨论和最终的共识会议。

**数据分析**
**德尔菲调查的参与者和招募**
由于血管前置的 rarity，为了收集国际利益相关者的意见，德尔菲调查的参与者于2021年3月14日至4月28日期间通过社交媒体广告和研究方案中指定的相关组织招募。这些组织涉及妊娠、分娩、母婴健康、产科、妇科和血管前置等相关领域，包括国际血管前置基金会。此外，在2021年3月至4月期间还联系了系统回顾中包含的160篇文献的通讯作者。参与者被分为两组：（1）医疗服务使用者，包括有过血管前置经历的个人、家庭成员和患者倡导者或代表；（2）医疗保健专业人员，包括临床医生、学者（如研究人员、流行病学家和方法学家）以及其他直接或间接参与妊娠护理的利益相关者，如医院管理人员、指南制定者和政策制定者。

**德尔菲调查过程**
调查于2021年3月14日在线启动，使用DelphiManager软件（COMET Initiative）进行，该平台确保隐私、可行性、成本效益和可靠性，同时促进全球代表性。调查链接通过国际血管前置基金会邮件列表、社交媒体和发送给对血管前置或高危产科感兴趣的医疗保健专业人员的个性化电子邮件等方式传播。参与者有6周时间完成第一轮调查，对于未完成调查的参与者每周会发送提醒邮件。首先向参与者提供了一份人口统计问卷，包括临床专业（如适用）、居住国家以及执业或出生地点的信息。未收集年龄、性别、种族和民族等数据。通过前期步骤确定的67项独特成果被分为5个核心领域：死亡率、发病率（临床和生理结果）、生活影响（功能）、资源使用和不良事件，这些分类基于医学研究中的成果分类法。为非临床人员提供了临床术语的通俗解释。参与者根据感知的重要性对每个成果进行9分制Likert评分：1-3分（不重要）、4-6分（重要但不关键）、7-9分（至关重要）。参与者还可以提出未包含在列表中的其他成果。新建议由研究团队审核，如果认为独特则纳入第二轮调查。在第一轮德尔菲调查的 Likert 分数直方图中，按参与组别进行了分层，并在第二轮调查中分享。只有完成第一轮调查的参与者被邀请参加第二轮。第二轮调查于2021年5月15日开始，持续6周。在第二轮德尔菲调查后，成果被分类为达成共识（>70%得分7-9分）、未达成共识（>70%得分1-3分）或无共识。

**小组讨论和最终共识会议**
COVasP研究团队审查了两轮德尔菲调查的结果，并讨论了未达成共识的大量成果。团队决定修改方案，并在最终共识会议之前安排了虚拟小组讨论，参与者包括已完成两轮德尔菲调查并收到邀请的医疗服务使用者和医疗保健专业人员。在2022年6月举行的小组讨论中，向参与者发送了一份未达成共识的成果清单，要求他们独立评估这些成果是否应作为核心成果或报告检查表项。小组讨论期间，参与者讨论了自己的观点，共同决定了每个成果的地位。德尔菲调查、小组讨论和最终共识会议的结果使用R 4.3.0（The R Foundation）和Excel for Macintosh 16.88（Microsoft Corporation）进行了记录和追踪。

**由于COVID-19大流行期间的全球旅行限制，最终的面对面会议被替换为2022年10月4日举行的虚拟会议。参与小组讨论的人员和其他对最终共识过程感兴趣的人士均被邀请参加。在讨论仍缺乏共识的成果之前，首先总结了之前被分类为达成共识或未达成共识的成果。所有参与者对每项成果进行了投票，以确定是否纳入核心成果集。根据核心成果集开发的惯例（建议后期轮次中共识阈值降低至50%-60%），如果50%或更多参与者投票支持，则将某项成果纳入。COVasP研究团队的成员作为观察员出席，T.Y.和R.D.担任会议主持。

**结果**
第一轮德尔菲调查共有204名来自27个国家的参与者完成，其中包括89名医疗保健专业人员和115名医疗服务使用者。参与者特征详见表1。除了使用9分制Likert评分外，参与者还提出了48项新成果。COVasP研究团队对这些成果进行了讨论，去除重复项并合并相似成果后，有10项被纳入第二轮调查（图1）。第二轮调查共有130名参与者（流失率为36%，包括74名医疗保健专业人员和56名医疗服务使用者）。在174名失去联系的参与者中，15人虽然 iniciated 但未能完成第二轮调查，56人完全未参与第二轮调查。

**血管前置研究的核心成果集制定过程**
**系统回顾、访谈和成果条目简化**
在两轮德尔菲调查之后，33项成果获得了共识（Likert评分7-9分），而44项成果未达成共识（评分4-6分）。没有项目被评定为未达成共识（评分1-3分）。COVasP研究团队通过合并相似成果（例如，流产和死产都被认定为共识并合并为单个成果）和调整措辞以提高清晰度（例如，将“新生儿重症监护病房住院时间 >24小时”改为“住院或特殊护理病房住院时间 >24小时[如果是，则说明住院时间]”）来减少成果数量。经过进一步讨论，研究团队确定了一些在研究中需要报告的指标，但这些指标并不符合临床研究中“结果”的定义。临床研究中的“结果”是指“用于捕捉和评估治疗效果的测量或观察结果，例如副作用（风险）或有效性（益处）的评估”（第1页）。例如，前置血管的risk factors（包括胎盘前置、低置胎盘、胎盘扇形叶、双胞胎或多胎妊娠）以及辅助生殖技术的使用都是需要报告的重要内容，但在前置血管的研究中，这些并不属于“结果”范畴。这些指标被归类为报告清单项，COVasP研究团队认为在可能或相关的情况下，这些是必须在前置血管研究中报告的重要内容。

通过反复优化，调查指标的数量减少到了36项，并在小组讨论中进行了讨论。来自7个不同国家的8个医院服务单位（HSUs）和11名医疗保健专业人员（HCPs）参与了5次虚拟小组讨论，这些国家包括澳大利亚、加拿大、丹麦、爱尔兰、尼日利亚、英国和美国。这些讨论使参与者能够就每个指标的是否纳入进行研究。

**一些结果的重新分类为报告清单项**
参与者指出，除了上述风险因素外，还有一些虽然重要且容易获取的指标，但与前置血管并无直接关联，因此应将其列为报告清单项。例如，是否使用了产前皮质类固醇以及分娩时的麻醉或镇痛方式。

**某些结果的相关性**
参与者认识到，某些结果的相关性取决于是否进行了产前筛查。例如，对于胎儿贫血或宫颈缩短的持续产前筛查只有在进行了筛查的情况下才有意义，而分娩方式（阴道分娩 vs. 剖宫产）只在没有常规筛查的情况下，在分娩过程中或产后诊断出前置血管时才有意义。

**修改结果表述以提高普遍性**
参与者表示，尽管通过组织病理学确认前置血管的产前诊断很重要，但许多临床单位并不具备这种能力。此外，有时即使在生产过程中看到了前置血管，组织病理学报告的结果也可能不一致。因此，仅依赖组织病理学来确认诊断被认为存在局限性。为了提高普遍性，诊断确认的结果被重新表述为“通过孕晚期超声检查、分娩时的直接观察或组织病理学来确认诊断”。

在整理了5次小组讨论的结果后，除了6个项目外，其他项目都达成了共识。这6个项目在最终的共识会议上进行了讨论。该会议共有5个医院服务单位和5名医疗保健专业人员参加，最终确定了13个项目作为核心结果，包括8个胎儿/新生儿结果（妊娠结局[活产、胎儿丢失（流产或死产）或新生儿死亡]、重度新生儿发病率、胎儿或新生儿失血、新生儿重症监护病房（NICU）住院时间超过24小时、孕晚期确认的前置血管诊断、神经认知和发育结果以及胎膜破裂）和5个母亲结果（母亲死亡或重度发病率、母亲生活质量、产前住院时间、分娩方式以及产前或围产期出血）（表2）。同时，还确定了22个项目应记录在所有相关研究中（表3）。这两个清单共同构成了COVasP研究的最终成果，以可填写格式提供（见补充材料1的附录）。整个过程及参与人员的概述分别见图1和图2。

**表2. 前置血管研究的核心结果集**
**表3. 报告清单项**

**讨论**
在这项涉及两轮Delphi调查、小组讨论和共识会议的调查研究中，COVasP研究团队获得了具有前置血管临床经验的人员以及参与前置血管筛查、诊断和管理的临床医生和研究人员的共识。最终成果包括13个核心结果（8个胎儿/新生儿结果和5个母亲结果）和22个报告清单项。虽然COVasP代表了未来前置血管研究中应报告的最低要求，但它不应阻碍研究人员根据具体研究重点报告其他结果。我们希望COVasP，作为多元化的医院服务单位（HSUs）和医疗保健专业人员（HCPs）之间的国际共识，能够在各种研究设计中得到广泛应用，尽管各国在前置血管的筛查、诊断和管理方面存在差异。

关于前置血管研究结果报告的系统评价发现，患者重要的结果报告存在不一致性。例如，只有19.3%（160项研究中的31项）报告了新生儿重症监护病房住院情况，而没有任何研究报告母亲生活质量、神经认知和发育结果。实施COVasP标准化的报告方式可能会确保未来临床指南的建议基于这些群体认为重要的结果。

**研究的优势和局限性**
本研究最大的优势在于在所有阶段都保持了国际代表的多样性，每个阶段的参与者中至少有50%是医院服务单位代表。医疗保健专业人员和医院服务单位的平等参与确保了每个阶段的协作性和包容性，充分考虑了所有相关方的意见。由于在整个过程中考虑了全球管理和筛查协议，因此可以在全球范围内实施。
该研究也存在一些局限性。首先，也是最显著的一点是参与者的流失率较高。Delphi调查研究中常见的流失率为36%，这一现象在COVID-19大流行之前就已经存在。尽管缺失的数据可能引入偏差，但医疗保健专业人员和医院服务单位组的流失率相当，且每个阶段的代表性仍然多样，从而降低了最终共识中系统偏差的可能性。尽管如此，未能完成全部两轮调查的参与者的观点可能与完成全部调查的参与者存在差异。
其次，COMET方法本身也存在一些局限性，包括参与者需要评估大量指标的负担、某些指标可能无法达成共识而被排除，以及对于包含大量最终结果的核心结果集的有效性存在分歧。为了解决这些问题并加强研究方法，我们调整了原始方案，让研究团队重新表述和合并了一些结果，并在最终共识会议前通过小组讨论对新构建的结果进行投票。
第三，由于前置血管是一种非常罕见的状况，两轮Delphi调查要求参与者评估67个项目。为了减轻参与者负担，我们将人口统计调查问题简化为少量可选问题。虽然我们认为这一过程没有影响研究的严谨性，反而鼓励了来自27个国家的医疗保健专业人员和医院服务单位的参与，但我们无法收集参与者的年龄、性别和种族等信息。
第四，结果的定义可能因研究目的或主题领域而异。某些指标在一项研究中可能被视为结果，在另一项研究中则可能作为风险因素。在我们的研究中，来自医院服务单位和医疗保健专业人员的反馈一致表明，尽管某些指标不符合严格的结果定义，但对于理解前置血管的管理、筛查或表现来说仍然至关重要。基于这些反馈，我们编制了一份报告清单，其中包含了尽可能需要记录和报告的指标，但这些指标并不代表前置血管筛查或管理的结果。
第五，Delphi调查、小组讨论和共识会议都使用英语进行。虽然这一决策提高了可行性，但它可能导致偏向主要使用英语的高收入国家参与者的选择偏差。尽管COVasP研究团队招募了来自27个高收入、中等收入和低收入国家的医院服务单位和医疗保健专业人员，其中许多国家并非主要使用英语，但未来的COVasP和其他核心结果集应考虑将材料翻译成多种语言，以提高可访问性和包容性，确保国际代表性，并减少语言相关的偏差。
第六，尽管最终结果和报告清单项的数量较多，但这对于与妊娠相关的情况来说是典型的，这类结果的集合通常包含11到40个项目。重要的是，我们强调COVasP涵盖了影响母亲和婴儿的前置血管筛查和管理的各个方面。
第七，我们优先考虑了所有患者重要结果的可记录性，而可行性及资源可用性是次要考虑因素。因此，我们承认并非所有COVasP中包含的指标都能在所有研究中实现。然而，研究人员不应因此放弃尝试报告这些指标，并应明确说明无法包含某些指标的原因。我们希望这种灵活性能够帮助研究人员争取资金组织和政府的支持，以便收集这些重要结果的数据。
最后，虽然COVasP确定了前置血管研究的核心指标，但仍需就定义和测量工具达成共识。例如，重度新生儿发病率可以使用已发布的指标（如新生儿不良结局指标或新生儿学核心结果）来定义，也可以由研究人员自行定义。同样，对于重度母亲发病率也有多种工作定义，包括美国疾病控制与预防中心（CDC）和加拿大围产期监测系统的定义。达成共识定义可能需要妊娠护理从业者和方法学家之间的合作，以确保研究结果的一致性。目前鼓励研究人员使用和参考专业组织认可的最新定义。最近已经发布了定义胎儿/新生儿丢失、孕龄和出生体重的图表。
我们预计，COVasP的广泛使用将通过确保结果和其他关键指标的统一报告来提高研究质量，从而促进未来元分析的质量，并包含对医疗保健专业人员和医院服务单位都重要的结果。

**结论**
通过这项涉及Delphi调查、小组讨论和共识会议的调查研究，来自国际医院服务单位和医疗保健专业人员的合作制定了前置血管研究的核心结果集和报告清单。这些工具以可填写格式提供，旨在标准化结果的选择，将患者重要的结果纳入研究，协调数据整合，并为这种罕见但可能具有破坏性的疾病制定以患者为中心的临床指南。