食管癌外科研究中核心结局报告的系统映射综述

《Annals of Surgery》：A Systematic Mapping Review of Core Outcome Reporting in Surgical Research for Oesophageal Cancer

　　

COMET：有效性试验中的核心结局指标
COS：核心结局集
PRISMA：系统综述和荟萃分析优先报告条目
RCT：随机对照试验

1 引言
食管癌仍然是全球第八大常见恶性肿瘤，构成了重大的健康负担，且在西方世界的发病率正在上升 [1]。尽管局部食管癌患者的生存率已有显著改善 [2]，但对于局部晚期肿瘤，新辅助治疗后的手术仍是治愈性治疗的基石 [3]。食管癌的微创手术于 1992 年首次引入。2019 年发表了首个比较混合技术（腹腔镜腹部阶段和开放胸腔阶段）与开放手术的随机对照试验（RCT）的长期结果 [3]。目前鲜有全面的随机对照试验基于术后结局比较不同的切除术技术。这可能归因于设计和实施外科手术随机对照试验的复杂性，尤其是由于各中心间手术专业技能缺乏标准化以及外科医生强烈的偏好，使得招募工作具有挑战性 [4]。

患者和临床医生对结局的优先级以及文献中应报告什么内容存在不同的看法 [5]。这种异质性给手术方法的系统评估带来了挑战，并导致了显著的研究浪费 [6]。

遵循 COMET 指南 [7] 经过严格的共识过程，制定了一套核心结局集（COS）[6]。这主要是为了指导开发和应用“应在特定疾病或试验人群的所有临床试验中测量和报告的最小区结局集”[7]。在食管癌切除术的案例中，以下 10 项核心结局被归类为必需：总生存期、院内死亡率、不可手术性、需要额外干预、呼吸系统并发症、食管坏死和吻合口漏、严重营养问题、进食和饮水能力、酸消化不良或烧心问题，以及整体生活质量。

本研究旨在描绘先前所述的核心结局集（COS）中核心结局的报告情况，并建立评估食管癌手术治疗较新研究中的异质性。这将突出 COS 的采纳程度，并确定需要未来工作以改善现状的领域。

2 方法
本综述已在 PROSPERO 数据库注册，并遵循 PRISMA（系统综述和荟萃分析优先报告条目）指南进行报告 [8]。

2.1 定义
本综述重点关注比较两种或多种治疗性手术干预的手术研究 [9]。我们将“治疗性手术干预”定义为，在食管恶性肿瘤的背景下，旨在切除食管肿瘤并具有潜在治愈性的干预措施，导致部分或全部器官丧失。因此，非手术（例如内镜）治疗被排除在本研究之外。

2.2 检索策略
一项初步系统综述纳入了 2006 年 1 月至 2011 年 5 月发表的研究 [6]，并与核心结局集（COS）的开发相结合。这被用于协助识别纳入本研究的相关试验。在 2010 年 1 月至 2024 年 10 月之间生成了一项更新的检索策略。该策略在补充附录 1 中进行了描述。检索了以下数据库以寻找符合纳入标准的研究：
通过 OVID 检索的证据医学综述（2010 年 1 月 1 日至 2024 年 10 月 1 日）
Cochrane 系统综述数据库
ACP 期刊俱乐部
综述效应摘要数据库
Cochrane 对照试验中央注册库
卫生技术评估
NHS 经济评估数据库
通过 OVID 检索的 MEDLINE、通过 OVID 检索的 EMBASE、通过 EBSCO 检索的 CINAHL（2010 年 1 月 1 日至 2024 年 10 月 1 日）

2.3 资格标准
纳入和排除标准总结于表 1。纳入系统综述以从参考文献列表中识别相关的随机对照试验（RCT）。排除非英语语言研究，以及会议摘要，因为字数限制可能会限制研究中所有测量结局的报告。

开放多媒体模态表 1 纳入和排除标准。
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2.4 数据分析
我们的团队此前已描述过当前已发表文献中结局报告的异质性 [6]。荟萃分析超出了本综述的范围，因为它主要关注结局“内容”和“方式”报告的质量。使用 Microsoft Excel 进行了描述性统计分析。使用双侧费雪精确检验对累计核心结局进行了统计分析，提供了核心结局集（COS）发表前后的比较。

3 结果
3.1 研究选择
初始数据库检索共识别出 8944 项研究，包括原始研究和系统综述。在解决差异后，79 篇文章被纳入分析。其中包括 12 项系统综述，用于搜寻初始检索中可能遗漏的研究（图 1）。58 项独立研究被纳入分析。报告同一研究的论文被一起分析以便于引用并避免重复。

开放多媒体模态图 1
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系统综述和荟萃分析优先报告条目（PRISMA）流程图总结研究选择过程。

3.2 研究特征
符合纳入标准的 58 项研究包括 19 项随机对照试验（RCT）和 39 项前瞻性队列研究（表 2‐附录）。大多数研究是在欧洲和北美进行的（64%），其余在亚洲（33%），澳大利亚有一项研究。总共招募了 22,260 名接受食管癌切除术的患者。单项研究中的最少患者人数为 13 人，最多为 5822 人。2019 年发表的食管癌切除术研究数量最多。大多数（24.6%）研究发表于 2010 年至 2012 年之间，比较微创和混合技术的变体与开放手术的结局，随后于 2012 年发表了首个机器人辅助食管切除术试验的结果 [12]。四项研究主要评估淋巴结清扫对结局的影响。

开放多媒体模态表 2-a 纳入的研究。
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开放多媒体模态表 2-b 纳入的研究。
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在 15 年间，有 42 项（72.4%）研究比较了微创手术与开放入路。这些包括机器人、腹腔镜和混合（例如腹腔镜腹部与开放胸腔相结合）手术。手术入路（例如胸内入路 vs. 经食管裂孔入路）是其次最常被研究的（18.9%）。

3.3 核心结局报告
核心结局集（COS）发表前，有 9 项随机对照试验（RCT）和 27 项前瞻性队列研究。发表后的随机对照试验（RCT）和前瞻性队列研究数量分别为 10 项和 12 项。没有研究报告核心结局集（COS）的所有核心结局。报告的结局平均数量为 4 个（四分位间距 3–5）。

除了核心结局集（COS）之外，研究结局还包括术后发病率、疲劳、肺塌陷、胆漏、乳糜胸、多器官功能障碍综合征和脑血管事件。五项研究报告了核心结局集（COS）中的单个或无结局。这些研究优先考虑肿瘤学结局，如 5 年生存率、无病生存率、R0 切除率、切除淋巴结数量（LNs）和复发模式。

表 3 展示了纳入研究在核心结局集（COS）发表前后结局的报告比率。两组中均无具有统计学意义的结局（表 4）。

开放多媒体模态表 3 所有纳入研究的亚组分析。
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开放多媒体模态表 4 结局的定义和测量。
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3.4 核心结局报告趋势
在过去 15 年中，未发现明显的趋势。（图 2）。最 consistently 报告的结局是手术相关死亡（86%）、食管坏死和漏（81%）以及呼吸系统并发症（79%）。

开放多媒体模态图 2
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过去 15 年结局报告的累计趋势，以 2018 年核心结局集（COS）的发表为界。

3.5 结局的定义和测量
三十项研究在术后分配了一段时间来报告“院内死亡率”。三项研究将“不可手术性”定义为术中因疾病晚期而发现的不可切除性。十二项研究提供了描述，说明了给予患者的问卷以确定“整体生活质量”。这些包括几种生活质量调查表的组合，例如 SF-36、CAT EORTC QLQ-C30、CAT EORTC QLQ-OES18、VAS、FACT-E 和 HAD 评分。“呼吸系统并发症”的定义从广泛的术语如“肺炎”、“肺不张”和“肺栓塞”到具体的术语如计算机断层扫描（CT）和痰培养证实的肺炎。第二常被报告的结局是“食管坏死和漏”（79%/n = 46），有两项研究利用 ECCG 分类来定义它。“严重营养问题”和“胃酸反流和消化不良”是最少报告的两个以患者为中心的结局。两者均通过 OES 18 问卷进行评估，其中包含诸如“你在吞咽自己的唾液时有困难吗？”和“你在吞咽时噎住过吗？”等问题。“进食和饮水能力”在 41.4%（n = 24）的研究中被记录。九项研究使用了 EORTC QLQ-OES18 问卷。需要额外干预（例如再次手术）的需求是记录最低的手术结局。

3.6 严重 adverse events
尽管不属于核心结局集（COS）的一部分，但大多数（n = 54）研究报告了严重不良结局。这些定义不一致。二十六项研究使用了广泛的术语，如“并发症”、“术后并发症”或“术中并发症”。四项研究使用了诸如“发病率”或“一般发病率”的术语。一些研究报告了个别结局（n = 12），而八项研究根据严重程度或围手术期时间汇总了并发症。多项研究（n = 27）将不良事件报告为两者的组合。

二十三项研究（39.7%）使用了分级系统，如 Clavien-Dindo、不良事件常见术语标准（Common Terminology Criteria for Adverse Events）、综合并发症指数（Comprehensive Complication Index）或 Low 等人制定的标准 [66]。

4 讨论
本综述描绘了过去 15 年食管癌切除术研究中的结局，这些结局在一个核心结局集（COS）中进行了描述，并显示出文献中需要进一步标准化报告。总体而言，我们的研究表明，自 2018 年核心结局集（COS）发表以来，核心结局的报告没有显著改善。

结果显示，全球食管癌切除术研究的优先级存在显著差异。
一些研究从一开始就有明确定义的目标，仅关注肿瘤学结局，如淋巴结清扫范围和切除边缘。然而，大多数研究报告了与短期并发症相关的结局。在 COMPAC（围手术期和麻醉护理核心结局指标）研究中观察到了类似的发现，该研究旨在建立围手术期护理和麻醉的核心结局集 [67]。与临床结果相比，患者报告的结局 consistently 被忽视。

选择性报告某些结局会导致偏差并侵蚀公众对临床研究的信任。很大一部分计划的研究结局未被报告，因为它们可能被认为研究者主观上认为不重要 [68]。防止报告偏差并确保所有利益相关者的代表性是实施核心结局集（COS）以报告所有检查食管切除术实践的研究的有力理由。

我们研究中引用的核心结局集（COS）不包括严重不良事件和肿瘤学结局。Low 等人已经呼吁标准化严重不良事件的报告，[66] 他们通过 21 个国际中心的合作努力制定了指南。为食管切除术开发单独的核心结局集（COS）以分类手术、肿瘤学和以患者为中心的结局是有理由的。各种研究中对结局的定义存在显著歧义，终点和时间段要么未定义，要么不清楚。2010 年启动的 COMET（有效性试验中的核心结局指标）倡议和各个医学学科中的围手术期医学标准化终点（StEP）倡议旨在解决手术和肿瘤学文献中终点定义松散的问题。这将补充核心结局集（COS）的创建和实施 [9]。报告最少数量的核心结局对于确保全球评估可比试验数据的透明度至关重要。这是促进公平的证据综合和减少研究浪费的关键因素 [69]。

最后，国际共识和定期更新核心结局集（COS）以指导未来试验将是其利用的关键。基于英国的指南可能无法推广到其他人口统计环境中的手术或肿瘤学需求 [69]。然而，对胃癌手术核心结局集（GASTROS）试验的分析表明，国际利益相关者在结局优先级方面差异很小，这表明核心结局同样可以为食管切除术试验的报告期望提供基线，除了少数可能特定于地区或国家的结局 [70]。

正在进行和未来的随机对照试验（RCT）也可能为披露更及时的信息提供空间，但我们预计，只有在同时采用核心结局集（COS）的情况下，报告质量才能得到改善。随着全球食管癌发病率的上升，需要就手术结局制定国际共识，以便在未来的研究中可靠地共享和分析信息，这变得愈发关键 [71]。

4.1 优势和局限性
本综述是首次在该领域比较食管癌治疗手术研究的核心结局报告背景下的同类综述。

其优势在于采用共识驱动的核心结局集，并结合过去与现在研究的对比，为该领域提供了全面的概述。核心结局集主要旨在支持随机对照试验结果的报告。然而，纳入非随机研究为该学科中现有研究的准确呈现提供了必要的广度。食管癌切除术的第一项全面多中心随机对照试验仅在6年前开展[1]。我们的综述大部分内容来自前瞻性队列研究。这为获取高质量证据以解释结果带来了挑战。由于食瘤切除术具有较高的发病率和死亡率风险，食管癌切除术的多中心随机对照试验面临若干伦理障碍，尤其是在试验新技术和手术方式时更是如此。此外，这还需要投入大量的时间和资源。因此，我们预计在该核心结局集发表后的初期不会立即广泛采用核心结局报告。因此，我们对发表前后研究的分析仅具有指示性意义。然而，前瞻性研究可以提供日常临床实践的快照[63]。通过标准化提高非随机对照研究的质量，非随机研究仍然可以补充随机对照试验的结果以指导临床实践[69]。仅纳入英文研究可能是一个局限性，因为东亚和东南亚地区食管癌的发病率和死亡率较高，且这些地区90%的病例为鳞状细胞癌类型[72]。最后，我们的综述未包含多模式治疗，因为核心结局集主要涉及外科干预。外科试验本身存在较大的异质性，因此是本次研究的重点。未来的工作将努力同时探讨外科和非外科干预。

5 结论

与医疗专业人员对患者至关重要的食管切除术后核心结局在文献中报告不充分。这一情况随时间推移并未改善。需要进一步投资以提高食管癌研究中核心结局集的采用率。

作者贡献

Bilal Alkhaffaf构思了本综述。Kerry Avery、Natalie Blencowe和Rhiannon Macefield提供了检索策略以及先前综述中纳入的研究。Nadia Matias进行了检索、摘要和全文筛选、数据获取和分析，并撰写了稿件初稿。Anie Naqvi、Jack Thomson和Roukia Techache作为第二审阅人协助了摘要筛选、全文审阅和数据获取。所有作者均提供了关键意见并批准了最终稿件版本。

资金

作者未获得针对本工作的专项资助。

利益冲突

作者声明不存在利益冲突。

综述摘要

本系统评价评估了核心结局在食管癌外科手术试验和前瞻性研究中的报告程度。在58项符合条件的研究中，没有一项试验报告了全部10项商定的核心结局，且随时间推移改善甚微。这些发现凸显了标准化结局报告的必要性，以提高食管癌外科研究的质量和可比性。

致谢

作者感谢英国国家健康研究院布里斯托尔生物医学研究中心的支持，以及信息专家Ramona Naicker在文献检索过程中的建议与贡献。