肾移植受者皮肤病变的诊断与治疗

《Annals of Surgery》：Diagnosis and Treatment of Skin Lesions in Renal Transplant Recipients

　　

背景
免疫抑制治疗对于预防肾移植患者的移植排斥至关重要；然而，此类治疗会增加这些患者发生多种病理状况的风险，特别是感染性和肿瘤性疾病。在本研究中，我们探讨了肾移植患者皮肤损害的诊断与治疗。

方法
对2000年至2020年间转诊至整形外科和重建外科并伴有皮肤损害的12例肾移植受者进行了回顾性病历审查。

结果
12例患者的平均年龄为49.6岁。肾移植后至接受整形外科手术的时间范围为1至16年。共观察到9例基底细胞癌、2例鳞状细胞癌，以及1例下肢皮肤和软组织感染和鼻型皮肤结外NK/T细胞淋巴瘤。皮瓣、植皮和人工真皮移植构成了主要的手术重建方法。术后未发生感染或伤口裂开。

结论
皮肤感染和皮肤恶性肿瘤是肾移植后所发生皮肤损害的主要原因。移植后淋巴增殖性疾病同样值得关注，不应被忽视。早期诊断和治疗可显著改善预后，因为发现移植时间较长的患者往往具有更具侵袭性的肿瘤。在这些病例中，整形外科和重建手术提供了一种安全的治疗手段。

肾移植患者长期使用免疫抑制剂以防止器官排斥，增加了皮肤疾病的风险，如感染、皮肤特异性的药物副作用、美观问题和恶性肿瘤。免疫抑制治疗的进步使移植变得更加可及，但也促使许多患者因新发皮肤损害而寻求整形外科和重建外科治疗。与一般人群相比，这些皮肤损害的临床表现可能不寻常。在这一脆弱人群中，平衡治疗效果与安全性至关重要，因此移植后皮肤损害的管理需要格外关注。

患者和方法
本研究经研究所伦理委员会批准（B2020-139R2，方案1.0）。所有方案均符合1975年《赫尔辛基宣言》的伦理指南。我们回顾性研究了2000年至2020年间在中山医院整形外科接受皮肤损害手术的12例肾移植受者的临床数据。大多数患者由移植科医生转诊。患者常规接受三联免疫抑制治疗，包括环孢素、泼尼松龙和霉酚酸酯（或硫唑嘌呤）。在实施整形外科和重建手术前，移植肾的肾功能接近正常，并由整形外科医生和移植科医生共同评估。围手术期间照常使用免疫抑制剂，并监测免疫抑制剂的血液浓度。

收集了患者的年龄、性别、肾移植后接受整形外科手术的时间、免疫抑制方案、病变部位、病变病理结果、手术方法和术后并发症。

结果
12例患者的年龄在35至62岁之间，平均年龄49.6岁。肾移植后至接受整形外科手术的时间为1至16年，平均6.1年。整形外科手术后的随访时间在1个月至9年之间。观察到9例基底细胞癌、2例鳞状细胞癌，1例皮肤感染和鼻型皮肤结外NK/T细胞淋巴瘤。鳞状细胞癌和鼻型结外NK/T细胞淋巴瘤患者分别在肾移植后16年和15年时就诊于整形外科团队，因此与基底细胞癌患者相比，他们的移植时间更长。

11例皮肤癌患者在术前1天给予抗生素，并在术后维持一段时间。切除后的创口行直接缝合或使用局部皮瓣、植皮或人工真皮进行修复。下肢皮肤感染和鼻型皮肤结外NK/T细胞淋巴瘤患者在下述病例报告中详细描述。

未观察到伤口感染或伤口裂开。皮肤皮瓣、植皮和人工真皮均愈合良好。以上结果总结于表1。

表1 按移植后年数排列的伴有皮肤损害的肾移植受者

| 编号 | 性别 | 年龄 | 移植后年数 | 免疫抑制方案 | 病变部位 | 病理结果 | 手术方法 |
|------|------|------|------------|--------------|----------|----------|----------|
| 8 | 女 | 42 | 1 | P+C+MMF | 面颊 | 基底细胞癌 | 切除 |
| 7 | 男 | 54 | 2 | P+C+MMF | 下眼睑 | 基底细胞癌 | 切除+全厚植皮 |
| 1 | 男 | 51 | 3 | P+C+MMF | 下眼睑 | 基底细胞癌 | 切除+全厚植皮 |
| 11 | 女 | 56 | 3 | P+C+MMF | 鼻翼 | 基底细胞癌 | 切除+人工真皮移植 |
| 2 | 女 | 60 | 4 | P+C+MMF | 内眦 | 基底细胞癌 | 切除+V-Y推进皮瓣 |
| 10 | 男 | 39 | 5 | P+C+A | 面颊 | 基底细胞癌 | 切除 |
| 4 | 男 | 55 | 5 | P+C+A | 前额 | 基底细胞癌 | 切除 |
| 3 | 女 | 35 | 6 | P+C+MMF | 鼻根 | 基底细胞癌 | 切除 |
| 9 | 男 | 51 | 6 | P+C+MMF | 上肢 | 基底细胞癌 | 切除 |
| 6 | 男 | 49 | 8 | P+C+MMF | 前额 | 鳞状细胞癌 | 切除+全厚植皮 |
| 12 | 男 | 41 | 15 | P+C+MMF | 下肢 | 皮肤感染及鼻型结外NK/T细胞淋巴瘤 | 清创+负压封闭引流及切除+人工真皮移植 |
| 5 | 男 | 62 | 16 | P+C+MMF | 颞部 | 鳞状细胞癌 | 切除+全厚植皮 |

A：硫唑嘌呤；C：环孢素；FTSG：全厚植皮；P：泼尼松龙；MMF：霉酚酸酯。

病例报告
一名41岁男性因高热、左大腿局部红肿而入院。该患者15年前接受了肾移植，并接受了泼尼松龙、环孢素和霉酚酸酯治疗。体格检查发现左大腿中部有一个3厘米×2厘米的皮肤溃疡，伴有黄白色脓液，累及皮下脂肪层。磁共振成像扫描提示局部软组织缺损，伴有邻近皮下脂肪层感染。脓液培养中检测到白念珠菌、热带念珠菌和粪肠球菌。二代测序显示大量序列中存在白念珠菌和中等量的EB病毒。作为检查的一部分，进行了超声引导下的皮肤活检，病理结果提示慢性炎症伴炎性肉芽组织，无恶性证据。根据微生物药敏结果，使用了哌拉西林他唑巴坦和氟康唑。监测了氟康唑的血液浓度。通过2次清创-负压封闭引流治疗，感染得到了良好控制。从中央和伤口周围区域取样进行病理检查，并直接缝合而未进一步重建，因为病变比就诊时缩小。术后继续使用抗生素治疗1周，直至患者出院。伤口愈合良好，无任何手术相关并发症。病理结果确认诊断为皮肤感染。

六个月后，该患者再次出现发热和右下肢皮肤溃疡。体格检查发现右小腿有一个8厘米×8厘米的溃疡，膝关节内侧有一个3厘米×3厘米的溃疡，伴有黄绿色脓液。周围皮肤红肿。多次脓液培养显示铜绿假单胞菌。给予美罗培南和磷霉素治疗，并监测肾功能。经过清创-负压封闭引流周期，伤口感染得到控制。病变的病理结果显示炎症。尽管进行了清创，患者发热持续，血培养阴性。该患者长期使用免疫抑制剂引发了对恶性肿瘤的临床怀疑。再次进行皮肤活检，病理评估显示真皮中小血管增生、急性和慢性炎症细胞浸润以及大量坏死。免疫组化显示CD2、CD3、CD56、穿孔素、TIA-1、Grande B和Ki-67（90%）阳性。原位杂交显示EBER阳性。观察到T淋巴细胞基因克隆性重排。该患者被诊断为鼻型结外NK/T细胞淋巴瘤的移植后淋巴增殖性疾病。

立即进行PET/CT扫描显示，除右小腿上内侧皮肤外，左脚软组织可能受累。左下肢先前的感染部位未受累。骨髓活检未发现异常。经过多学科会诊后，对右下肢病变进行了广泛局部切除，并使用人工真皮移植，因为病变发现较大但范围有限。随后患者被转至血液科接受第一个疗程的P-GemOx化疗（培美曲塞+吉西他滨+奥沙利铂）。下肢伤口愈合良好。在随后的随访中，将在6个疗程化疗后进行局部放疗。

讨论
由于长期使用免疫抑制剂引起的免疫抑制状态，肾移植受者发生感染性和肿瘤性疾病的风险高于一般人群。用于预防器官排斥的免疫抑制剂可分为以下3类：皮质类固醇、抗增殖药物和mTOR蛋白激酶抑制剂。这些药物可抑制中性粒细胞、单核细胞和淋巴细胞的增殖和迁移，干扰淋巴细胞的生长和分化，降低细胞毒性T淋巴细胞的活性，并减少IL-2的产生。

免疫抑制患者癌症风险增加是移植医学面临的最大问题之一。皮肤癌是最常见的移植后恶性肿瘤，其中基底细胞癌和鳞状细胞癌占95%。这可能与此类免疫抑制剂损伤树突状细胞、抑制皮肤免疫系统、增强紫外线B对DNA的潜在损害作用以及使患者暴露于潜在的致癌病毒感染有关。研究表明，环孢素等某些药物具有直接的促肿瘤作用。

在一般人群中，基底细胞癌与鳞状细胞癌的比例为4:1。大多数先前的研究报告称肾移植后基底细胞癌与鳞状细胞癌的比例发生了逆转。然而，在本研究中以及地中海地区进行的几项研究中并未观察到这种逆转。这可能归因于纬度、肤色、年龄、总紫外线暴露量、既往皮肤肿瘤病史和随访时间等因素。对于非黑色素瘤皮肤癌，肾移植受者表现出高风险病理特征、更具侵袭性的表型和更差的预后。在本研究中，未发现局部复发或远处转移，但这可能得益于密切随访、早期诊断和广泛切除。皮肤癌的外科治疗方法与一般人群相同：切除边缘至少扩大5毫米，直至快速病理结果为阴性。是否立即进行重建还是分次进行是一个关键点。为了降低感染发生率，本研究中所有患者在必要时都在切除后立即进行了重建。

此外，肾移植后发生皮肤癌患者的围手术期用药方案必须仔细平衡移植器官的需求和恶性肿瘤治疗的需求。最近的一项研究表明，PD-1抑制剂在伴有转移性皮肤鳞状细胞癌的肾移植受者中产生了令人印象深刻的疗效，但移植器官发生了急性排斥。相反，多项系列研究表明CTLA-4抑制剂在伴有皮肤恶性肿瘤的移植受者中是安全的。其他研究者建议mTOR蛋白激酶抑制剂可能具有直接的抗肿瘤特性，可减少肾移植受者的皮肤恶性肿瘤数量，逆转环孢素给药后皮肤癌的进展。未来肾移植受者皮肤癌可能有更多药物治疗选择。

对于皮肤和软组织感染，移植早期通常可见细菌和病毒病原体，而晚期则出现机会性感染。感染初始部位通常存在解剖异常。考虑到免疫缺陷宿主广泛的鉴别诊断，对可疑病例进行系统性的微生物学和组织学检查尤为重要。二代测序是一种新一代基因测序方法，可对样本中的全基因组进行大规模平行测序。可检测到与特征和机制相关的所有病原体、耐药基因和毒力基因。它在检测传统方法容易遗漏的病原体方面具有优势，但代价是对常见病原体敏感度的降低。二代测序的阳性结果应结合临床发现进行解读。因此，将二代测序作为辅助检测方法，有助于在肾移植受者中寻求非典型病原体。

肾移植受者皮肤真菌感染的治疗仍然具有挑战性。唑类抗真菌药物与免疫抑制药物之间的相互作用会影响免疫抑制剂的浓度，这可能会使患者面临更大的药物毒性甚至移植排斥风险。因此，应密切监测相关药物的血液浓度和肾功能。对于某些患有糖尿病或其他疾病的受者，感染可能更为复杂，伤口愈合能力受损。

清创术和整形重建手术对于治疗这些患者的严重感染是必要的。此外，虽然减少免疫抑制也被认为是控制感染的一种方法，但仍存在争议。1? Yahav等人1?发现，在因细菌感染住院的肾移植受者中，减少免疫抑制在死亡率、再住院率或临床获益方面并未带来临床优势。

在器官移植受者的皮肤相关恶性肿瘤中，仅次于皮肤癌的是PTLD，这是一种危及生命的并发症。1??21 众所周知，B细胞淋巴瘤更容易发生在免疫抑制患者中，而其他类型尚未明确界定。22 移植后来源自T细胞或自然杀伤细胞的淋巴增殖性疾病罕见但严重，占PTLD的不到15%，且大多数病例呈现T细胞表型。23 如2017年WHO造血与淋巴组织肿瘤分类所述，2? 鼻型ENKL是一种侵袭性很强的主要结外肿瘤，其特征为血管损伤与破坏、坏死、细胞毒性表型，并与EBV密切相关。最典型的免疫表型为CD2(+)、CD3(+)、CD56(+)、TIA-1(+)、GranB(+)和perforin(+)。TCR基因可呈胚系构型排列。2? 皮肤型ENKL常表现为皮肤结节或溃疡，但缺乏结节性病变。可能出现发热、盗汗和不明原因体重减轻等全身症状，少数患者可出现噬血细胞综合征。

本例是我们首次报道的单纯皮肤受累的后肾移植鼻型ENKL。该患者的主要症状表现为下肢无痛且边界清楚的皮肤溃疡，且在短时间内形成。除发热外，全身症状并不明显。皮肤活检是形成这一诊断的关键。值得注意的是，在一般人群中皮肤型ENKL的发生也常见于下肢，这可能与肿瘤细胞的归巢效应有关。对于下肢持续性溃疡的肾移植受者，必须考虑到PTLD的可能性。我们应详细询问全身症状，关注血象变化，并在必要时进行活检，以实现早期诊断与治疗。

目前，放疗联合化疗是ENKL的最佳治疗选择。对于器官移植受者，减少免疫抑制是常用的初始治疗。对于局部病变的手术治疗，尚无明确的证据提供普遍适用的建议。在一例多发性ENKL的病例报告中，对多处病变进行一系列局部扩大切除手术成功控制了疾病进展，实现了长期完全缓解，同时在术后减少了免疫抑制。2? 在我们的研究中，患者在血液科评估之前先接受了整形重建手术，伤口愈合良好且无局部复发。这可能提示，对于局部病变的情况，手术治疗可能是控制ENKL的一种合适策略。

许多伴有皮肤病变的移植受者都会面临是否适合接受整形重建手术的困境。目前普遍认为，免疫抑制剂可能会增加手术并发症的发生率。2? 皮质类固醇可导致游离组织移植的伤口愈合延迟和血栓形成。2? mTOR抑制剂被认为可延缓新生内膜增生，并对伤口裂开和愈合障碍的发生率有显著影响。皮质类固醇和雷帕霉素被认为对伤口抗张强度有负向协同作用。2?,2? 几项国际研究发现，实体器官移植受者整形手术最常见的并发症是伤口愈合延迟、伤口裂开和血肿。2?,2? 仔细切除多余组织以使伤口无张力闭合可能有所帮助。3? 致命性并发症罕见，且没有与手术相关的排斥反应报道。未发现接受皮质类固醇治疗的患者在围手术期需要大剂量用药的证据。通常而言，由于移植后6个月内免疫抑制水平较高且移植器官功能不稳定，此期间不建议进行手术。基于我们的经验，全面的术前评估、多学科会诊、围手术期预防性抗生素的使用、精细的手术操作以及术后并发症的及时处理，共同保证了肾移植受者整形重建手术的安全性和有效性。