《Cancer Letters》：Targeting CDC7 Overcomes Gemcitabine Resistance in Cholangiocarcinoma by Inducing Cellular Senescence
编辑推荐：
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CDC7抑制剂通过ROS/DDR/NF-κB轴诱导细胞衰老，从而增强对吉西他滨耐药的胆管癌的敏感性。
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转录组学和药理学筛查确定CDC7是化疗耐药性胆管癌的关键治疗靶点。
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高水平的CDC7表达与胆管癌患者的不良预后和化疗耐药性相关。
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CDC7抑制剂通过ROS/DDR/NF-κB轴诱导细胞衰老，从而增强对吉西他滨耐药的胆管癌的敏感性。
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转录组学和药理学筛查确定CDC7是化疗耐药性胆管癌的关键治疗靶点。
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高水平的CDC7表达与胆管癌患者的不良预后和化疗耐药性相关。
引言
胆管癌（CCA）是一类起源于胆管的恶性肿瘤[1], [2]。根据其解剖位置，胆管癌（CCA）被分为肝内胆管癌（iCCA）、肝门部胆管癌（pCCA）和远端胆管癌（dCCA），其中pCCA和dCCA也被称为肝外胆管癌（eCCA）[3]。近几十年来，全球CCA的发病率一直在上升，尤其是在亚洲[2], [4], [5], [6]。CCA在初期通常是良性的，但在诊断时，由于疾病已局部进展或转移，65%-75%的CCA患者不适合进行根治性手术。因此，大多数患者在疾病晚期才被诊断出来，只有大约15-30%的患者适合手术，且复发率超过50%[7], [8], [9]。在这种情况下，使用吉西他滨和顺铂进行系统性化疗是标准的一线治疗方法[10]。FOLFOX（亚叶酸钙+氟尿嘧啶+奥沙利铂）作为二线治疗的总体疗效[11]以及卡培他滨在辅助治疗中的疗效[12]，突显了化疗在整个疾病过程中的关键作用。然而，这些治疗方案的治疗效果有限，中位总生存期为11.7个月，5年生存率低于5%[10], [13]。对于一线化疗后对化疗耐药或复发的CCA患者，治疗选择非常有限，目前也没有相关的随机对照数据。因此，探索与吉西他滨联合使用的新的组合药物至关重要。
除了传统化疗之外，靶向治疗已成为治疗胆管癌的一种有前景的策略，尤其是在肝内胆管癌（iCCA）方面。高通量测序技术的进步显著提高了我们对iCCA分子特征的理解，通过检测可以进行治疗靶向的基因组变异。IDH1突变、FGFR2融合以及KRAS、BAP1、BRAF、ARID1A和HER2的改变是潜在的治疗靶点[14], [15]。Kendre等人还描述了七个与治疗相关的致癌驱动基因的共变异谱：IDH1/2, FGFR2, ERBB2, BRAF, MDM2, BRCA1/2, MET 和 KRASG12C[16]。值得注意的是，针对FGFR2的抑制剂（如pemigatinib和infigratinib）以及对突变的IDH1的抑制剂（如ivosidenib）在经过生物标志物筛选的患者群体中显示出显著的临床疗效，因此获得了FDA的批准。然而，靶向治疗在CCA中的临床应用仍然受到限制：(1) 它们仅对具有特定驱动基因改变的一小部分患者有效，导致大多数患者缺乏可行的靶向治疗选择；(2) 对这些靶向治疗产生获得性耐药性成为临床挑战[17]；(3) 目前的靶向治疗发展主要集中在基因组激活的通路上，而将化疗与基于转录组的靶向治疗结合在CCA中的潜在益处尚未得到充分理解。
为了解决这些限制，本研究系统地分析了CCA的转录组特征，以识别与吉西他滨反应相关的分子通路，并确定能够协同增强其抗肿瘤效果的候选药物。我们进一步在临床前CCA模型（包括患者来源的异种移植物和原位模型）中验证了最有前景的药物组合，并从机制上解析了它们对关键耐药性相关通路的影响，从而为晚期或对化疗耐药的CCA建立了基于转录组信息的治疗框架。
部分摘要
细胞周期通路的异常活化与CCA对吉西他滨的耐药性相关
尽管化疗在晚期CCA的治疗中 initialmente 有效，但最终还是会出现耐药性，导致疾病复发。为了识别可针对化疗耐药性的治疗靶点，我们首先对16名患者的配对CCA肿瘤组织和相邻非肿瘤组织进行了转录组分析（图1A）。在全局转录组水平上，主成分分析（PCA）显示CCA肿瘤（n = 16）与匹配的正常组织有明显差异
讨论
吉西他滨目前是许多癌症患者（包括CCA患者）的一线化疗药物。然而，其治疗效果往往有限，药物耐药性的发生率非常高[37], [38]。因此，迫切需要寻找新的治疗策略，特别是那些可以与化疗或免疫疗法结合使用的策略，以克服内在和获得性的药物耐药性。本研究显示，细胞周期...
临床样本
本研究共使用了72个肝内胆管癌（iCCA）样本，这些样本来自中山大学癌症中心。患者是从2019年1月至今的患者中随机选出的，其组织在切除后30分钟内被收集并储存在液氮中。相邻的非肿瘤肝脏组织取自距离肿瘤最远的位置（通常距离肿瘤边缘大于2厘米）。这些患者的临床信息...
CRediT作者贡献声明
Yi Zhong： 数据可视化、软件处理、正式分析。Mei Li： 方法学设计。Zhiwei Ye： 资源协调。Jianfeng Chen： 文章撰写 – 审稿与编辑、数据管理、概念构思。Qiqing Xiong： 方法学设计。Yaojun Zhang： 资源协调。Jinghan Hong： 文章撰写 – 审稿与编辑、资源协调、正式分析。Yu Peng： 方法学设计。Ziyu Hao： 方法学设计、正式分析。JiuPing Gao： 概念构思。Yu Jiang： 方法学设计、数据管理。Lizhen Liu： 方法学设计。Jing Tan： 文章撰写 – 审稿与编辑。
伦理声明
已经从所有参与者或他们的法定代理人处获得了参与研究并发表文章的书面知情同意。参与者的隐私权得到了尊重。
数据可用性声明
本文报告的原始序列数据已存储在国家标准生物技术信息中心（NCBI）的基因表达综合数据库（GEO）（GSE319531）中。所有其他数据和材料可从相应的作者处获取。
伦理批准和参与同意
所有涉及动物使用和护理的程序均符合中山大学机构动物护理和使用委员会批准的标准程序（批准编号：SYSU-IACUC-2025-000905）。获取所有人体组织的程序已获得中山大学癌症中心的医学伦理委员会批准（批准编号：G2023-136-01）。已从提供组织的患者处获得了书面知情同意。
发表同意
已从患者（或监护人/法定代理人，视情况而定）处获得了发表其临床详细信息和/或临床图像的书面知情同意。如需，可向本期刊编辑提供同意书的副本以供审查。
资助
本研究得到了中国国家重点研发计划（编号：2022YFA1304000）、中国国家自然科学基金（编号：82320108015、82573860、82372744、8250114178和82470181）的资助。
利益冲突声明
? 作者声明他们没有任何已知的财务利益或个人关系可能会影响本文所述的工作。
致谢
作者感谢所有为这项研究提供样本的患者。本研究得到了中国国家重点研发计划（编号：2022YFA1304000）、中国国家自然科学基金（编号：82320108015、82573860、82372744、8250114178和82470181）的资助。
Rong Xiao | Jing Han Hong | Peili Wang | Yi Zhong | Zhiwei Ye | Ziyu Hao | JiuPing Gao | Yu Jiang | Yu Peng | Siyu Chen | Jiaxin Yin | Lizhen Liu | Qiqing Xiong | Yaojun Zhang | Mei Li | Jianfeng Chen | Jing Tan
