《Cancer Letters》：Extracellular Vesicle–Mediated Strategies for Cancer Tissue Normalisation
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组织正常化代表一种治疗策略，其通过靶向组织功能而非直接作用于癌细胞，恢复肿瘤的结构、代谢与免疫稳态。细胞外囊泡（EV）作为肿瘤微环境（TME）中组织重塑的关键介质，调控衰老、纤维化、炎症和免疫逃逸等促瘤过程。EV作为递送载体具有内在优势，包括跨越生物屏障、低免
组织正常化代表一种治疗策略，其通过靶向组织功能而非直接作用于癌细胞，恢复肿瘤的结构、代谢与免疫稳态。细胞外囊泡（EV）作为肿瘤微环境（TME）中组织重塑的关键介质，调控衰老、纤维化、炎症和免疫逃逸等促瘤过程。EV作为递送载体具有内在优势，包括跨越生物屏障、低免疫原性和天然细胞趋向性。基于EV的正常化策略可将TME重编程为较少促瘤、非恶性状态。此类策略可依赖精密工程化囊泡，也可依赖天然复杂EV涌现性信号。组织正常化旨在恢复基质架构、免疫监视与代谢平衡；EV既可作为TME失调的驱动因子，也可作为治疗性正常化的杠杆。EV效应与炎症、代谢失衡、免疫逃逸、纤维化、缺氧、活化成纤维细胞及衰老细胞持续存在等癌症组织紊乱形式相交织。年轻间充质干细胞或胚胎干细胞来源EV可降低衰老标志物、减弱衰老相关分泌表型（SASP），恢复线粒体功能；间充质干细胞（MSC）来源EV可抑制转化生长因子-β（TGF-β）/SMAD、Wnt/β-连环蛋白（β-catenin）和Yes相关蛋白1/具有PDZ结合基序的转录共激活因子（YAP/TAZ）等促纤维化信号，逆转上皮-间质转化（EMT）与胶原沉积。工程化EV还可装载senolytic药物清除衰老细胞，或递送miRNA模拟物调控PGC-1α（过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子1α）与能量代谢。该综述主要聚焦临床前研究，说明EV既是组织生态失衡的介质，也是将促瘤生态转为抑瘤生态的潜在正常化平台。
研究背景方面，肿瘤并非孤立存在，其增殖与进展高度依赖周围组织的结构、代谢和免疫背景。组织组织场理论（TOFT）强调突变并不单独决定恶性行为，而胚胎微环境、正常基质和特定细胞外基质（ECM）可使保留致癌突变的癌细胞发生形态与功能逆转。现有抗癌治疗多直接杀伤肿瘤细胞，但老化基质、慢性纤维化、细胞衰老和异常免疫微环境会继续维持促瘤生态，导致复发、转移和治疗抵抗。因此，研究人员开展本综述，系统梳理细胞外囊泡（EV）如何传递调控RNA、蛋白、脂质及代谢信号，重塑YAP1-Wnt/β-catenin、MYB、HDAC2等网络，从而把组织正常化作为不直接杀瘤、而恢复稳态的治疗思路。
论文发表于《Cancer Letters》，其意义在于把EV从“肿瘤间通讯载体”提升为“组织正常化工具”，为老龄化相关癌症、纤维化相关肿瘤和治療诱导衰老微环境提供了非细胞自主治疗框架。
主要技术方法方面，研究人员采用综述方法整合临床前文献：利用人大肠单细胞转录组与布尔网络推断控制（BENEIN）识别MYB、HDAC2、FOXA2等主控因子；使用年轻与老化 fibroblast、MSC、胚胎干细胞、CAF、肝细胞、内皮细胞等来源EV进行体外与体内功能实验；通过miRNA过表达、senolytic药物装载、表面靶向蛋白工程和磁导航递送构建工程化EV；并以小鼠衰老模型、肺纤维化模型、肝纤维化模型、结直肠与胰腺肿瘤模型验证正常化效应。
研究结果方面，在组织控制肿瘤章节，研究人员指出完整微环境可通过限制增殖、恢复分化和抑制侵袭来正常化恶性细胞，而压力性基质通过NF-κB、STAT3、TGF-β、YAP/TAZ、乳酸化组蛋白等机制建立促瘤生态。在EV与癌症组织正常化基本概念章节，研究人员说明EV依生物发生分为exosomes、ectosomes、apoptotic bodies，但出于分离技术限制多用通用EV概念；健康组织EV支持稳态，病理EV传播炎症、促纤维化和致瘤信号。在EV调控细胞衰老章节，研究人员发现衰老成纤维细胞、CAF、肝细胞和血管内皮来源EV可传播EphA2、miR-25、miR-92a、miR-30c、miR-30d等促瘤 cargo，而年轻MSC、ESC及运动诱导EV通过GSTM2、IGF1/PI3K/AKT、miR-146a、miR-126、miR-133等恢复线粒体代谢并降低SASP；工程化NK-EV或抗GPNMB EV可两步诱导衰老后清除衰老细胞。在慢性纤维化章节，研究人员总结衰老与纤维化互为反馈，TGF-β、PDGF、WNT、Hedgehog、Notch共同驱动myofibroblast活化；肿瘤来源EV通过miR-185-5p、CD147、miR-146a-5p、miR-155-5p、miR-1246等把干细胞或HSC重编程为CAF，并通过Wnt/β-catenin、NF-κB、TLR4通路放大EMT与转移。在EV介导纤维化与EMT上调章节，胃癌、膀胱癌、口腔鳞癌、肺IPF、黑色素瘤、胰腺癌、肝癌等模型均显示EV可跨细胞类型传递lncRNA、miRNA和表面蛋白，诱导CSRP2、TP53INP1、PTEN、FBXW7等靶标失调，形成促纤维化和促EMT循环。在EV逆转纤维化策略章节，UC-MSC、BM-MSC、胎盘MSC来源EV通过miR-29a、miR-223-3p、miR-378c、miR-148a-3p、miR-13474/ADAM17等抑制SMO、YAP、TGF-β/SMAD2、Notch1和β-catenin，雾化UC-MSC-EV在Ⅰ期临床试验中改善博来霉素肺纤维化。
讨论与结论部分，研究人员认为EV既是组织紊乱的信使，也是正常化干预的载体；天然EV适合重建稳态信号，工程化EV适合精准递送miRNA、senolytic药物或靶向配体。核心结论为：组织正常化通过恢复基质架构、免疫监视和代谢平衡限制癌症进展；EV可同时作为TME失调驱动因子与治疗杠杆；年轻或MSC来源EV可逆转衰老相关线粒体与SASP改变；MSC来源EV可抑制TGF-β/Wnt/YAP轴并减轻纤维化与EMT；表面工程化EV可选择性清除GPNMB+或VCAM1+衰老细胞；该领域仍以临床前证据为主，未来需标准化EV分离、表征和递送，并开展面向老年相关肿瘤与纤维化肿瘤的临床转化。
