《Biological Psychiatry》：Thalamocortical dysconnectivity shapes cortical hierarchy disruption across illness durations in schizophrenia
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背景：精神分裂症越来越多地被概念化为一种回路水平功能障碍的疾病。然而，丘脑-皮层异常在不同病程队列间如何差异，以及这些异常如何与大尺度皮层层级组织相关联，仍不清楚。方法：研究人员分析了来自12个数据集、共计1223例精神分裂症患者和1224例匹配健康对照的静息
背景：精神分裂症越来越多地被概念化为一种回路水平功能障碍的疾病。然而，丘脑-皮层异常在不同病程队列间如何差异，以及这些异常如何与大尺度皮层层级组织相关联，仍不清楚。方法：研究人员分析了来自12个数据集、共计1223例精神分裂症患者和1224例匹配健康对照的静息态功能磁共振成像数据。这些数据集被划分为早期、中期和晚期病程队列。研究采用连接梯度映射（connectivity gradient mapping）刻画丘脑-皮层组织，并通过计算建模评估在修改丘脑-突显网络连接后模拟层级变化的效果。结果：研究人员识别出一条精神分裂症相关的感觉运动-突显-联合（sensorimotor-salience-association, SSA）轴，该轴可捕捉不同病程队列间丘脑-皮层异常谱系的系统性差异。沿该轴，联合区域的病例-对照效应在早期队列中为正，在中期和晚期队列中为负，而感觉运动区域则呈现相反的格局。这种跨队列模式伴随病程较长队列中皮层层级分离度的降低。相比之下，突显相关丘脑区域在三个病程队列中均显示负向病例-对照效应，且在中期和晚期队列中效应量更大，这些改变与临床症状相关。对丘脑-突显连接的计算修改增强了模拟的皮层层级分化，尤其在中期队列中最为显著。结论：这些发现表明，以丘脑-突显相互作用紊乱为核心的丘脑-皮层连接失调，与跨队列皮层层级组织的系统性差异相关。突显相关异常的跨队列格局凸显了丘脑-突显耦合作为皮层层级分化的回路水平关联，并可作为未来机制和干预研究的候选靶点。
论文解读：精神分裂症病程中丘脑-皮层连接失调与皮层层级结构紊乱
1. 研究背景与科学问题
精神分裂症是一种复杂的 psychiatric 障碍，以分布性脑网络功能失调为主要特征，表现为感觉加工与认知整合的协调性破坏。越来越多的证据表明，这些异常不仅局限于局部脑区缺陷，还涉及大脑皮层层级组织的大尺度改变。人类大脑皮层具有从初级躯体运动区到高级联合区的层级性功能组织，这种层级结构对于适应性行为所必需的信息无缝整合至关重要。丘脑作为皮层下中枢枢纽，通过中继和调节感觉与认知信息，在皮层层级组织的形成中发挥关键作用。已有研究提示精神分裂症与丘脑-皮层连接（thalamocortical connectivity）的深刻紊乱有关，特别是涉及感觉皮层和联合皮层的投射。此外，丘脑通过其对以脑岛为核心的突显网络（salience network, SAL）的影响，参与外部与内部刺激加工之间的切换，其功能障碍在精神分裂症症状中具有重要作用。尽管已有证据表明精神分裂症存在皮层层级改变，但丘脑-皮层异常在不同病程队列间是否存在差异、以及这些异常如何与皮层层级组织相关联，仍不清楚。为此，研究人员利用大规模多中心功能神经影像数据，考察跨病程阶段丘脑-皮层组织的改变，并提出假设：丘脑-皮层连接失调，特别是涉及突显系统的失调，与皮层层级分化降低有关。
2. 研究设计与关键技术方法
研究人员整合了12个独立数据集，共2598名受试者，其中包括1310例精神分裂症患者和1288例健康对照（质控后纳入1223例患者与1224例对照）。根据站点水平平均病程（<2年、2-10年、>10年）将数据集操作性地划分为早期、中期和晚期病程队列。主要技术方法包括：（1）静息态功能磁共振成像（resting-state functional MRI）数据采集与标准化预处理；（2）基于Brainnetome图谱定义丘脑掩膜，运用扩散映射嵌入（diffusion map embedding）和ComBat协调方法估计丘脑-皮层连接梯度（thalamocortical connectivity gradients, CMAPs）及其皮层投射图（cortical projection maps, COMAPs）；（3）计算皮层网络分离度指标（Segregation和Distance），量化突显网络（SAL）与感觉运动-背侧注意复合系统（VSN）及默认网络（DMN）之间的层级间距；（4）广义线性模型与Spearman相关分析检验影像指标与临床症状（PANSS）及病程的关联；（5）利用Allen Human Brain Atlas（AHBA）标准基因表达数据，通过偏最小二乘（partial least squares, PLS）回归与空间置换检验探讨基因表达与影像改变的空间关联；（6）构建生成性网络模型（generative network model），模拟在空间和丘脑-皮层约束下的皮层网络组织，并计算修改丘脑-SAL连接对模拟层级分离的影响。
3. 主要研究结果
3.1 人口学与临床特征
经过质量控制后，早期、中期和晚期队列分别包含来自5个站点的621例患者、4个站点的287例患者和3个站点的315例患者，各队列患者与来自相同站点的健康对照进行比较。
3.2 精神分裂症中的丘脑-皮层连接梯度
CMAP1和CMAP2分别解释了各队列中24.9%和15.9%、17.7%和9.39%、26.6%和14.1%的方差（依次为早、中、晚期队列）。CMAP1沿后-前轴分布，CMAP2沿上-下轴分布，且两个梯度在队列间空间上可比。全丘脑CMAP1分布存在病例-对照差异：早期队列显示更宽的正值范围，中期和晚期队列显示极端负值减少，晚期队列两端分布更窄。网络水平分析显示，早期队列丘脑默认网络（THADMN）和额顶网络（THAFPN）值升高、丘脑突显网络（THASAL）值降低；中期队列丘脑视觉网络（THAVN）值升高、THASAL值降低；晚期队列THAVN和丘脑躯体运动网络（THASMN）值升高，而THASAL、THAFPN、THADMN和丘脑边缘网络（THALN）值均降低。
3.3 精神分裂症中沿感觉运动-突显-联合轴（SSA轴）的丘脑-皮层组织
COMAP1的一端由皮层突显区域（CCSAL）锚定，另一端由低阶感觉和视觉区域锚定；COMAP2一端为CCSAL，另一端为高阶网络。两者共同描绘出一条大尺度感觉运动-突显-联合（sensorimotor-salience-association, SSA）轴，CCSAL位于低阶与高阶皮层系统之间的中间位置。晚期队列中，COMAP1较低值主要出现在皮层默认网络（CCDMN）区域，较高值主要出现在皮层视觉网络（CCVN）和皮层躯体运动网络（CCSMN）区域；中期队列呈现类似空间分布但显著区域较少，早期队列无显著差异。在所有三个病程队列中，患者CCSAL与VSN之间的COMAP衍生分离度（SegregationSAL-VSN）均低于健康对照，且晚期队列的降低程度大于早期队列；VSN与DMN之间的分离度（SegregationVSN-DMN）也呈现类似的跨队列模式。二维距离指标（DistanceSAL-VSN、DistanceVSN-DMN）变化趋势一致。
3.4 丘脑-皮层功能改变与临床症状及病程的关联
临床分析纳入1118例具有PANSS数据的患者和808例具有病程数据的患者。阳性症状和一般症状与COMAP1的关联模式相似：负性系数主要出现在中央后回、颞叶、脑岛、顶叶、舌回和枕叶区域，正性系数主要出现在CCDMN相关的内侧额叶、扣带回和楔前叶区域。病程与CCDMN相关内侧额叶区域呈负相关，与CCSMN和CCSAL相关的中央后回、舌回、梭状回和脑岛区域呈正相关。在所有患者中，阳性症状和一般症状与SegregationSAL-VSN及SegregationVSN-DMN呈正相关（r=0.100-0.146，均p<0.001），而病程与更低的网络分离度呈弱相关。
3.5 与COMAP1改变相关的基因表达谱
PLS1得分在三个队列中均与区域COMAP1病例-对照图存在显著空间相关（早期r=0.385，中期r=0.414，晚期r=0.452，均p_spin<0.05）。Bootstrap分析分别识别出1811、1875和1773个具有显著PLS1权重的基因。这些基因与AHBA文档中52个精神分裂症注释基因的重叠数分别为10、10和16个，代表性基因包括AHI1、CIT、PDE4B（早期），HOMER1、GRM3、ATF7IP（中期），GRM3、HOMER1、RANBP9（晚期）。富集分析涉及神经元突起发育、突触结构与活性、神经元信号传导及神经退行性相关通路，其中神经退行性相关术语主要由晚期队列基因驱动。
3.6 生成性网络建模
丘脑-皮层约束模型在各队列和组别中均优于纯空间模型（所有p<0.001）。模拟结果再现了患者中更低的SAL-VSN分离度，且晚期队列分离度低于早期和中期队列，这与经验数据一致。在中期队列中，丘脑-皮层约束下模拟梯度与经验梯度的相关性（梯度1 r=0.73；梯度2 r=0.97）强于空间约束模型（r=0.60和0.77）。计算性修改丘脑-SAL连接后，中期队列的模拟SAL-VSN分离度增加幅度最大（t=-23.7，p<0.001），晚期队列变化较小（t=3.56，p<0.001），早期队列无显著改变。
3.7 敏感性与验证分析
敏感性分析在个体病程分组、站点单独分析和联合全站点ComBat处理下基本重现了主要发现。主要效应方向在未用药队列和不同当前氯丙嗪等效剂量分层中也得到观察。
4. 讨论与结论
研究人员在跨站点横断面研究中发现，沿感觉运动-突显-联合（SSA）轴，早期队列表现为联合区正的病例-对照效应，而中期和晚期队列表现为负效应，感觉运动区域则相反；突显相关丘脑效应在所有队列中均为负，且在中期和晚期队列中更大。这些特征共同定义了SPARSE模式：突显相关持续性异常伴感觉运动-联合效应反转。该模式伴随更长平均病程队列中皮层层级分化的降低。临床关联表明，SSA轴与症状变异相关，突显系统在协调内外导向网络中的核心作用得到进一步支持。影像-转录组分析提供了互补的生物学背景，表明丘脑-皮层异常模式与神经元投射发育、突触组织和信号传导相关的标准基因表达存在空间关联，但应视为探索性假设。生成性网络模型表明，包含经验丘脑-皮层约束的模型能更好地逼近皮层拓扑和梯度，且修改丘脑-SAL连接可增加模拟网络分离度，以中期队列最为明显，提示丘脑-SAL耦合可能作为未来机制和干预研究的候选回路。
结论：丘脑-皮层连接失调沿SSA轴在不同病程队列间系统性变化。感觉运动与联合效应相反，加上在中期和晚期队列中更大的突触相关异常，共同定义了SPARSE模式，并伴随皮层层级分化的降低。临床和转录组学关联提供了互补背景，生成性网络模型识别出解剖对齐的丘脑-SAL连接与模拟皮层组织相关。这些发现将丘脑-SAL耦合列为未来纵向、机制和干预研究的重要靶点。
