《Biologicals》：Assessing consequences of maternal immunization on fetal outcomes - A meeting report
编辑推荐：
• 范式转变：从避免孕妇参与研究转向通过研究保护孕妇。
• 母体免疫研究需要设立对照组，因为背景发生率可能无法提供合适的比较基准。
• 推进母体免疫安全性需要整合随机对照试验（RCT）与真实世界证据，并采用对背景和偏倚敏感的方法。
• 全球研究之间
• 范式转变：从避免孕妇参与研究转向通过研究保护孕妇。
• 母体免疫研究需要设立对照组，因为背景发生率可能无法提供合适的比较基准。
• 推进母体免疫安全性需要整合随机对照试验（RCT）与真实世界证据，并采用对背景和偏倚敏感的方法。
• 全球研究之间的异质性是客观事实；应接受它、从中学习并相应规划。
• 母体疫苗接种的监管进展需要精细的安全性评估、统一的数据和全球协作。
母体免疫已成为保护母亲和婴儿免受多种传染病（如破伤风、百日咳、流感和COVID-19）的重要策略。然而，孕期生理和免疫变化以及妊娠不良结局的背景发生率，使得疫苗安全性评估面临独特挑战。为推进评估方法，2026年国际生物标准化联盟（IABS）研讨会汇集临床、流行病学和统计学专家，聚焦妊娠期疫苗接种对胎儿结局（尤其是早产）的影响，讨论如何标准化研究设计、结局定义和分析方法。
研究人员回顾了呼吸道合胞病毒（RSV）疫苗的随机对照试验经验，分析了全球多个疫苗项目的安全性数据，并探讨了观察性数据的方法学改进。研讨会达成共识：单一二元早产终点不足，需采用连续或分类的孕周分析，结合时间-事件方法，并重视孕周测量误差和接种时机。真实世界证据与临床试验互补，但需注意混杂和偏倚。
主要技术方法包括：随机对照试验（RCT），如GRACE（NCT04605159）和MATISSE（NCT04424316），分别纳入24国孕妇和7386名孕妇；目标试验模拟框架；时间-事件（Cox比例风险）分析；混合效应模型；自我对照病例系列；全球疫苗数据网络（GVDN）对超过300万妊娠的回顾性队列研究；因果评估框架（WHO AEFI/AEFMI）。样本来源还包括Ebola疫苗试验（1964名孕妇）、泰国百日咳疫苗观察研究（3000余名孕妇）、以及GBS、猴痘、戊肝等研究队列。
在结果部分，按原文小标题概述如下：
2. Experience from RCTs with RSV maternal vaccines：RSV母体疫苗的早产信号需要仔细解读。
2.1 GSK GRACE试验：发现疫苗组早产率6.8% vs 安慰剂4.9%（相对风险1.37，95%CI 1.08-1.74，p=0.01），LMIC更明显，但未发现生物学机制。
2.2 Pfizer MATISSE试验：早产率5.7% vs 4.7%（相对风险1.20，95%CI 0.98-1.46），无统计学差异，多因素分析支持既往早产史等风险因素，疫苗本身不增加风险。
2.3 DSMB主席观点：1:1随机化更易解读，需要高质量数据和背景发生率。
2.4 RSV疫苗早产发现总结：真实世界证据未提示风险增加，WHO SAGE建议28周后接种。
2.5 统计方法：二元终点降低效能，推荐时间-事件分析。
2.6 监管小组讨论：需要预先规定DSMB章程，全球协作和真实世界证据整合。
3. What can be done differently in RCTs?：建议将早产视为谱系，使用分类/连续终点和多种分析方法。
3.1 GRACE额外分析：混合效应模型改善预测性能。
3.2 MATISSE额外分析：接种-分娩间隔相似，测量误差可能影响分类。
4. Looking beyond RSV vaccines：
4.1 GBS疫苗：Phase 2显示可接受安全性，初步提示可能减少死产和早产。
4.2 BEATRIX试验：全球Phase 3，超声确定孕周，全面安全监测。
4.3 Ebola疫苗：1964名孕妇，安全性好，免疫原性强。
4.4 Mpox疫苗：PregInPoxVac研究在资源受限地区进行，面临操作挑战。
4.5 戊肝疫苗：巴基斯坦Phase 2评估孕妇接种。
4.6 百日咳疫苗：泰国三项观察研究显示安全，无信号。
5. Looking beyond registrational RCT and observational data sets：
5.1 全球早产背景：每年1340万早产，LMIC负担重。
5.2 早产生命历程后果：影响神经发育、教育、代谢疾病。
5.3 母体免疫经验：破伤风、百日咳、流感、COVID疫苗有效安全。
5.4 是否需要不同方法？：非随机研究需谨慎，用目标试验模拟。
5.5 GVDN研究：>300万妊娠，未发现COVID疫苗增加早产风险。
5.6 因果关系评估：WHO框架，多数事件不能确定因果。
5.7 专家组讨论：数据质量是瓶颈，全球协作关键。
6. What can be done differently with observational & real-world evidence data sets：
6.1 未来数据集：整合多种来源，标准化定义，链接母婴数据。
6.2 资源受限环境的质量保证：辅助护理是伦理和科学必需。
讨论与结论部分，研究人员指出：母体免疫正在进入一个关键阶段，需要更多方法学创新和全球协作。结论翻译如下：从统计和方法学角度看，推进母体免疫安全性取决于将临床试验与真实世界证据相结合，采用稳健且对背景敏感的方法；结局定义必须反映临床复杂性，分析应考虑接种时机和母婴二元关系；没有单一方法足够，需要互补分析处理混杂和偏倚。从临床角度看，当前证据支持母体疫苗的整体安全性和获益，尤其是在资源有限地区的公平干预。从监管和免疫咨询机构角度看，需加强背景数据、标准化方法和高质量证据，改进产品标签，并通过国际协作制定统一的全球监管指南。持续投入数据基础设施和监测系统，尤其是在中低收入国家，对将证据转化为公共卫生影响至关重要。研讨会建议继续举办此类会议，以推动关键优先事项和制定全球监管指导。
