《Bioprinting》：Preclinical Progress, Clinical Landscape, and Translational Challenges in Polymer-Based 3D Bioprinting
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摘要三维（3D）生物打印作为一种具有空间控制能力的复杂生物结构工程策略，在细胞、生物材料和生化信号调控方面已取得快速进展。尽管在聚合物生物材料开发和组织成熟度方面已取得显著突破，但其临床转化仍受到诸多持久性挑战的限制，包括血管化不足、功能性成熟不完全以及与宿主组织长期整合欠佳
摘要
三维（3D）生物打印作为一种具有空间控制能力的复杂生物结构工程策略，在细胞、生物材料和生化信号调控方面已取得快速进展。尽管在聚合物生物材料开发和组织成熟度方面已取得显著突破，但其临床转化仍受到诸多持久性挑战的限制，包括血管化不足、功能性成熟不完全以及与宿主组织长期整合欠佳等问题，其中部分问题具有组织特异性，另一些则普遍存在于整个领域。本综述考察了基于聚合物的生物打印结构的临床前进展和临床结果，重点关注其生物学性能及转化就绪程度。心血管、肌肉骨骼和软组织工程等领域的新兴应用受到讨论，临床前研究表明这些应用展现出令人鼓舞但部分性的功能恢复效果。在传统的无细胞3D打印植入物与含细胞生物打印结构之间，临床成熟度方面存在明显差距。除生物学障碍外，本综述还比较了主要生物打印技术及其工艺取舍，并探讨了包括刺激响应型、4D及自修复系统在内的新兴功能生物墨水的潜力，作为应对当前制造局限性的潜在策略。通过整合临床前研究、临床成熟无细胞3D打印植入物、含细胞生物打印结构的早期临床试验以及商业化努力的研究成果，本工作突出了关键的转化障碍，并阐明了限制临床可行且功能整合型生物打印组织开发的瓶颈。
引言
组织工程与再生医学已成为修复和再生受损组织及器官的有前景的策略。然而，传统支架制造技术往往缺乏对细胞和生物材料空间组织的精确控制，限制了其复制天然组织复杂结构的能力。这一局限性仍是实现功能性组织再生的根本障碍，尤其对于结构和生物学上复杂的系统，如血管化组织、骨软骨组织和心肌组织[1], [2], [3]。对此，三维（3D）生物打印作为一种先进的生物制造技术受到广泛关注，该技术能够逐层精确沉积生物材料、活细胞和生物活性分子，从而创建紧密模拟天然组织结构的复杂生物构造，使其成为开发功能性组织结构和个性化再生疗法的变革性平台[4]。
尽管在聚合物生物墨水开发和组织成熟度方面取得了广泛进展，但与传统无细胞3D打印植入物更为先进的临床应用相比，3D生物打印结构的临床转化仍极为有限。如图1所示，自2002年以来虽然取得了重要的技术和材料里程碑[5], [6], [7], [8], [9], [10]，但临床转化里程碑仍然稀少，且仅限于最近几年，首次人体试验仅在2012年之后才出现。尽管大量研究展示了令人鼓舞的体外和临床前结果，但仅有少数生物打印系统进展到早期临床评估阶段。截至2026年，尚无含细胞的生物打印产品获得美国食品药品监督管理局（FDA）或欧洲药品管理局（EMA）的监管批准，且仅有少数首次人体试验启动，其中大部分处于早期阶段或已被终止[11], [12]。无法实现长期功能性整合、血管化以及可重复的临床规模制造，持续限制了生物打印技术从实验平台向治疗应用的过渡[13], [14]。
在影响这一转化差距的各种因素中，生物墨水——尤其是基于聚合物的生物材料——的设计与性能起着核心作用[15]。聚合物生物材料因其可调节的物理化学性质、可控的力学行为以及在支持多种生物打印工艺方面的 versatility 而主导着生物墨水配方。天然和合成聚合物系统各有互补优势，但尚无单一材料体系能完全满足长期结构稳定性、生物相容性和临床功能性的综合需求[16], [17], [18]。除材料组成外，与工艺标准化、可扩展性和监管就绪性相关的挑战进一步增加了实施难度，凸显了对材料设计、打印工艺和生物学性能进行综合理解的必要性[19], [20]。
在过去几年中，越来越多的研究开始切实缩小转化差距，展示了不仅验证生物打印结构生物学潜力，而且标志着逐渐向临床可行性转变的结果。在心血管应用中，由杂化GelMA/纤维蛋白原生物墨水制成的血管化心脏贴片在心肌损伤后的心脏修复和再生方面展现出显著改善[21]。在材料层面，基于GelMA-PPy的导电半IPN水凝胶展示了增强的力学稳健性和电学功能性，为电活性组织提供了材料平台[22]。此外，将人工智能和机器学习用于实时工艺监控和参数优化已成为一种有前景的策略，以提高打印可重复性并加速临床转化[23], [24]。
尽管这些进展共同反映了该领域的成熟，但目前文献中仍缺乏一个将聚合物材料设计、生物学性能与临床转化结果相结合的统一分析框架。现有综述已涉及这一挑战的某些方面，但各有所限，未能解决关键空白。动态生物墨水研究关注可逆化学和剪切变稀行为，但对分子动力学向临床降解或长期力学性能过渡的讨论有限[25]。多项增材制造研究展示了跨多种组织类型的孔隙结构控制，但将打印模式和材料类别作为独立变量处理，很少涉及可扩展性[26], [27]。纳米复合材料综述强调了导电性和成骨性的提升，但忽视了纳米颗粒团聚、剂量依赖效应，且始终处于生物打印的边缘[28]，而针对表皮贴片的特异性应用分析侧重于组织层面的功能，未整合聚合物物理学或监管障碍[29]。总体而言，这些综述在特定主题领域内提供了有价值的深度，但缺乏将聚合物设计、生物学性能和临床实施相联系的整合性分析。
本综述综合了生物制造关键应用领域的临床前和临床证据，考察了截至2026年的首次人体研究和新兴商业化发展，并讨论了持续限制临床可行组织结构开发的科学、技术和监管障碍。鉴于该领域尚处早期且异质性显著，本工作以叙述性（非系统性）综述的形式呈现。文献的选择旨在代表本综述所涉及的各主要应用和转化主题，基于通过定向文献检索和参考文献列表筛选所识别的相关出版物。临床研究还进一步对照公共临床试验注册平台和权威数据源进行了核实，在适用情况下以澄清其状态和发展进展。商业化发展的纳入具有选择性，在缺乏同行评审证据的情况下，由公司提供信息或监管来源予以支持。
各章节摘要
基于聚合物的3D生物打印结构的临床前证据
3D生物打印领域的临床前研究在复制天然组织结构和实现部分功能恢复方面取得了显著进展。然而，许多已发表的研究仍受限于随访期较短、小动物模型以及难以重现人体组织的规模和生理复杂性。尽管生物打印系统越来越多地被用作药理学测试和疾病模型的生理学相关平台，但其更广泛的
临床格局：无细胞3D打印植入物与含细胞生物打印结构
尽管上述临床前进展，3D生物打印仍主要局限于实验室阶段。跨组织类型，仍存在一致的局限性，包括血管整合不完全、功能成熟度有限、缺乏长期稳定性以及难以实现可重复且可扩展的制造。虽然临床前模型展示了可靠的结构结果和部分功能恢复，但很少能复制复杂性、个体间变异性和
限制临床实施的挑战与未来展望
当前生物墨水仍未能满足功能性组织制造所需的生物学、力学和加工要求。在缺乏标准化方案和可扩展制造的情况下，研究成果极少能转化为可重复的临床产品。材料局限性导致工艺变异性。工艺变异性破坏了监管合规所要求的可重复性，而监管的不确定性反过来又抑制了打破这一
结论
基于聚合物生物材料的3D生物打印已超越概念性制造阶段，进入早期临床评估，如有限的涉及生物打印组织构造的首次人体研究所示。然而，该领域始终存在一个根本性的转化挑战：制造解剖精确、结构复杂的打印构造的能力并不等同于可靠的
CRediT作者贡献声明
Hassna Eman：撰写——审阅与编辑，撰写——初稿，数据管理，构思。Muhammad Hassan：撰写——审阅与编辑，可视化，资源。Yan Tingting：验证，监督，资金获取
利益冲突声明
作者声明，他们没有已知的竞争性经济利益或个人关系可能影响本文报告的工作。
资金
作者感谢云南省科技计划项目——重点研发计划（202403AC100023）、云南省贵金属实验室科学技术项目（YPML-20240502054）、省级临床医学中心科研项目（2024YNLCYXZX0077）的资金支持。
利益冲突声明
? 作者声明，他们没有已知的竞争性经济利益或个人关系可能影响本文报告的工作。
Eman Hassna|Hassan Muhammad|Tingting Yan
