视角——肥胖相关阻塞性睡眠呼吸暂停的心血管代谢风险，应选择减重、阻塞性睡眠呼吸暂停治疗，还是两者兼行？

《Cardiovascular Endocrinology & Metabolism》：Perspective—weight loss, obstructive sleep apnea therapy, or both for cardiometabolic risk in obesity-related obstructive sleep apnea?

　　

强效且持久的肥胖药物治疗的出现有可能从根本上改变肥胖合并阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）的治疗格局。近期探讨减重对OSA影响的临床试验表明，体重和OSA严重度均得到显著改善，从而促使美国食品药品监督管理局（FDA）首次批准一种减重药物用于治疗OSA。然而，关于在公平的前提下，哪种试验和管理策略最能优化肥胖合并OSA患者真实世界结局，仍存在诸多悬而未决的问题。

引言

继SURMOUNT-OSA试验之后，美国FDA近期批准了强效减重药物替尔泊肽（tirzepatide），用于治疗伴有肥胖的轻中重度OSA患者，重塑了约占美国成人10%的庞大群体的诊疗方式[1]。肥胖和OSA各自独立地与广泛的症状和心血管代谢风险相关，但两者各自的因果贡献仍未被完全阐明[2, 3]。OSA的特征是睡眠期间反复出现上气道阻塞，导致睡眠片段化和间歇性低氧血症[3]。三十多年来，持续气道正压通气（CPAP）一直是一线疗法，在预防睡眠中窒息方面高度有效[3]。然而，许多患者觉得使用CPAP颇有挑战，平均每晚使用时间仅为整夜的一半左右，从而限制了真实世界中的疗效[4]。

大约40%–60%的OSA可归因于体重超标，其通过多种机制促进OSA，包括咽部结构内及颈部软组织的脂肪增加[5, 6]。在SURMOUNT-OSA试验中，每周一次注射的替尔泊肽在1年内实现了约20%的体重下降，总体耐受性良好，并使症状、OSA严重度和心血管代谢风险得到大幅改善——在真实世界条件下，其效果与CPAP通常达到的效果相当或更优[1, 7]。重要的是，虽然SURMOUNT-OSA试验纳入了已在接受CPAP治疗的受试者，但在所有结局评估前1周已停用CPAP。因此，替尔泊肽是在高度受控的条件下（包括密集的生活方式与依从性辅导）进行评估，且仅与安慰剂对照——并未与CPAP或联合治疗进行比较。

近期一项全国性调查[7]发现，在真实世界条件下，若替尔泊肽与CPAP对OSA及相关症状和健康风险的疗效相当，约半数患者会优先选择替尔泊肽。同样，多数受访者认为，如果联合治疗带来的获益大于单一治疗，则联合治疗是可以接受的[7]。因此，对患者、临床医生和支付方而言，一个核心的实践问题是：肥胖合并OSA（COBOSA）患者应接受替尔泊肽、CPAP还是联合治疗。

在此背景下，Malhotra及其同事近期在《Nature Medicine》上发表的SURMOUNT-OSA中介分析[8]，对如何区分替尔泊肽诱导的体重下降与OSA严重度（以呼吸暂停低通气指数（AHI）及睡眠呼吸暂停特异性低氧负荷（SASHB）衡量）各自对心血管代谢结局改善的相对贡献，提供了一种审慎而严谨的尝试。作者运用现代因果中介方法，对SURMOUNT-OSA试验丰富数据进行分析，报告称心血管代谢的改善主要由体重下降驱动，OSA严重度下降仅对高敏C反应蛋白（hs-CRP）、胰岛素抵抗稳态模型评估（HOMA-IR）和甘油三酯有较为温和的贡献，而其他结局（包括血压）则没有证据显示由OSA严重度所中介。

正方：需要进行CPAP与替尔泊肽的头对头比较试验

Malhotra等人近期文章中的讨论，隐含地将在AHI和SASHB方面的变化视为某种假想OSA靶向疗法（即在不影响体重的情况下改善睡眠呼吸障碍）的效果——这一解读最符合CPAP在真实世界中的作用，尽管文中并未明确说明。这一框架颇具启发性：在这一概念性思维实验（图1）中，在受控条件下的替尔泊肽在心血管代谢结局方面表现得非劣于、在某些情况下甚至优于CPAP的预期效果。然而，中介分析依赖于较强的假设，且对模型设定较为敏感。例如，AHI在夜间存在较大变异会带来测量误差，可能削弱其被估计的中介作用；而将SASHB建模为连续（对数变换）变量，则假定其与风险之间存在平滑关系，尽管已有证据表明在高数值时存在阈值效应[9]。此外，替尔泊肽的直接代谢效应（如对胰岛素敏感性的影响）可能同时影响中介变量和结局，从而削弱"无中介—结局混杂"的假设。这些因素或许有助于解释一个出人意料的发现：尽管已有大量证据表明CPAP在受控试验中可使血压下降2–3 mmHg，但OSA严重度的变化却未中介血压效应。同样，hsCRP的中介比例超过1，暗示替尔泊肽在体重下降和OSA严重度之外还存在负向的直接效应——这一推断在生物学上似乎难以调和，可能反映的是统计假象而非真正的拮抗作用。

（关于图的说明，请参阅图注及周围文字。）图1

SURMOUNT-OSA中替尔泊肽对心血管代谢风险指标的影响，经体重、呼吸暂停低通气指数（AHI）及睡眠呼吸暂停特异性低氧负荷（SASHB）所中介的比例。改编自Malhotra等人[8]。本图展示了对中介结果的概念性解读，以呈现"变化于AHI与SASHB"以及"变化于体重、AHI与SASHB"等行。此图说明的是一种思维实验，并不意味着替尔泊肽与CPAP等OSA特异性疗法之间存在因果等价或直接比较。

尽管该分析提供了重要的机制洞见，但这些源自受控试验环境的结果，结合上述考虑，提示我们应谨慎解读，并强调了在真实世界实践中进行OSA靶向治疗（如CPAP）与基于减重的策略（如替尔泊肽）直接头对头比较的必要性。

其次，由于OSA严重度下降独立中介了替尔泊肽在部分结局上的效应，人们容易倾向于认为替尔泊肽与CPAP联合将产生叠加获益。然而，仅由体重下降所中介的变化与由体重下降加AHI和SASHB所中介的变化之间的比较估计值的置信区间大部分相互重叠，表明在观察范围内，OSA改善对心血管代谢的额外获益有限。在替尔泊肽所实现的水平之上，OSA严重度的进一步降低是否带来增量临床获益，仍完全是一个实证问题。既往比较生活方式减重、CPAP及二者联合的研究发现，在意向性治疗分析中，CPAP在减重之外并未带来显著的额外心血管代谢获益，而在符合方案分析中的适度效应容易受到混杂和健康使用者偏倚的影响[2]。此外，联合治疗带来的额外费用和治疗负担可能进一步限制依从性，从而削弱疗效。

第三，替尔泊肽的效应可能存在异质性，"一刀切"的方案有加剧健康不平等之虞。不同患者可能因年龄、性别及其他特征而在体重下降及下游心血管代谢获益上表现出差异[10, 11]。因此，需要仔细评估不同患者亚组的相对风险与获益，以确保医疗公平。

在缺乏来自多样化人群的比较有效性证据的情况下，临床医生、患者和支付方将被迫在CPAP、药物减重与联合策略之间做出治疗决策，却缺乏关于相对获益与治疗负担的明确指引。这一问题已在睡眠医学界引发讨论，多篇近期社论和评论文章呼吁直接头对头比较药物减重疗法与CPAP，以指导临床决策[12–14]。然而，简单的头对头试验是否为信息量最大的方式仍有争议。

反方：CPAP与替尔泊肽的简单头对头比较可能并不充分

CPAP与替尔泊肽的直接头对头比较可能无法充分捕捉COBOSA治疗的临床复杂性。这两种疗法针对OSA的不同方面，并不必然是替代关系。CPAP可在睡眠期间即时机械性地稳定上气道，仍是消除阻塞事件最有效的疗法；而替尔泊肽则通过上游机制发挥作用，通过诱导体重下降并改变OSA的代谢驱动因素起作用。因此，对于以减重为首要目标的患者，药物减重治疗显然更为适宜；而对于需要快速控制OSA症状（如存在嗜睡驾驶等安全隐患）的患者，CPAP仍是首选的初始治疗。在这些情况下，头对头试验所需的临床不确定性（equipoise）并不成立。

（关于图的说明，请参阅图注及周围文字。）图2

肥胖合并OSA患者管理中的关键知识空白。

临床困境在于那些合并COBOSA但无需紧急控制OSA的患者。在这一人群中，将CPAP与替尔泊肽作为相互竞争的选择，可能制造出一种虚假的二分法，因为这两种疗法可能是互补的。因此，仅限于两臂头对头比较的试验将是不够的；必须纳入联合治疗臂，以明确联合治疗相对于任一单药治疗是否能提供临床有意义的增量获益，以及该获益是否足以证明额外费用和治疗负担的合理性。值得注意的是，相当一部分开始接受联合治疗的患者，可能因减重带来OSA的充分改善而逐步停用CPAP，但这些效应的持久性仍不确定，需进行纵向评估。

同样，CPAP或替尔泊肽的治疗失败往往在数月内显现，常规诊疗中通常会导致治疗方案调整，包括更换或加用另一种疗法。捕捉这些轨迹——包括对二线或挽救性治疗（如舌下神经刺激）的需求——将可提供超越初始治疗分配的临床可行信息。因此，序贯试验设计（如SMART设计）可能更适宜反映真实世界诊疗，并指导最佳治疗路径。

重要的是，OSA病理生理存在显著的异质性。在许多个体中，体重超标可能是疾病的主导或唯一驱动因素，对这类患者而言，CPAP与基于减重的疗法之间的头对头比较将极具信息量。然而，相当多患者表现出混合或非肥胖主导的机制（如上气道肌肉代偿受损或通气控制不稳定）[15]，对这些患者，仅靠减重可能不足。因此，试验应设计为能够评估跨临床相关亚组的疗效异质性，并理想情况下纳入机制评估以识别应答预测因子。

为对真实世界实践有指导意义，此类试验应以务实方式嵌入常规诊疗，并纳入多样化人群。然而，可获得性考虑至关重要：CPAP通常已有医保覆盖，而替尔泊肽的可获得性可能受限，尤其在弱势人群中[16, 17]。依赖现有保险覆盖进行分组分配的试验设计，可能会加剧不平等。

伦理考量并不禁止随机比较，但需高度关注。既往共识声明强调，在适当保障措施下，试验可以安全进行，包括谨慎的患者筛选、监测不良结局（如过度嗜睡）以及明确知情同意[18]。

最后，治疗格局正快速演变，在大型试验开展期间可能出现更新的 incretin 类药物。因此，试验设计必须足够灵活，以在基于减重的治疗策略中容纳药物治疗的进展。

综上，这些考虑提示仅限于静态头对头比较的试验可能无法为临床决策提供完整指引。更具信息量的方案可能包括联合、序贯和/或表型导向策略，以更充分地反映真实世界诊疗的复杂性。

全面整合——肥胖与OSA真实世界诊疗的务实方案

SURMOUNT-OSA中介分析提供了宝贵的机制洞见，同时也凸显了即使严谨进行的次级分析在推论上固有的局限。随着替尔泊肽及类似药物日益被广泛采用，核心临床问题已不再是这些干预手段在理想条件下单独使用是否有效，而是当它们在常规诊疗中投入使用时，彼此如何比较并相互作用。重要的是，OSA治疗的目标不仅涵盖心血管代谢风险，还包括对症状的影响——这一领域并未纳入当前的中介分析，却是患者中心决策的关键。

作为同时具备睡眠医学和肥胖医学执业资质的临床医生，我们强烈支持一种全面的方法，同时应对肥胖和OSA，同时强调对具体治疗策略进行严格实证评估的必要性。填补图2所强调的关键证据空白，需要在多样化人群中开展大规模、务实的比较有效性试验，评估CPAP、基于减重的策略及联合策略，以及它们在真实世界条件下随时间推移的序贯应用。此类试验应通过谨慎的受试者筛选确保临床不确定性，纳入患者中心结局，进行长期随访以捕捉未对初始分配治疗应答患者的治疗序贯，并确保关键亚组的充分代表。

在常规诊疗环境中考虑可及性与实施应用，对于确保研究发现能够公平地转化为临床实践至关重要。与此同时，还需要开展研究以明确减重后残余OSA的最佳管理方案。随着治疗领域不断演进，灵活且适应性强的研究设计对于纳入新兴的药物治疗选项具有重要意义。这些证据将为优化数百万COBOSA患者的诊疗服务、指导临床指南制定、医保报销决策以及以患者为中心的治疗选择提供必要依据。