替尔泊肽：阻塞性睡眠呼吸暂停与肥胖的双重作用解决方案

《Cardiovascular Endocrinology & Metabolism》：Tirzepatide: a dual-action solution for obstructive sleep apnea and obesity

　　尊敬的编辑：阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）和肥胖是两种常见且经常同时发生的健康疾病，严重影响人们的生活质量。鉴于这两种疾病经常合并出现，寻找针对这两种疾病的有效疗法至关重要。本社评重点介绍了替尔泊肽（Tirzepatide），一种新型葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）和胰高血糖素样肽-1（GLP-1）双重激动剂，在治疗OSA和肥胖方面前景广阔，有望提供双重作用疗法[1,2]。背景OSA的定义是睡眠期间上气道反复阻塞，导致气流减少和碳氧血红蛋白水平升高持续10秒或以上。该疾病在男性和老年人中更为普遍，据估计在美国有2400万例未接受治疗。症状包括白天过度嗜睡、响亮鼾声和晨起头痛。OSA与多种健康风险相关，包括心血管和呼吸系统疾病，通常采用呼吸暂停-低通气指数（AHI）进行测量。目前的治疗方法包括减重、手术、正压气道压力（PAP）和下颌前移装置（MAD），但每种方法都存在局限性，如依从性差和心血管效果不确定[1,2]。作用机制和药代动力学替尔泊肽是一种基于GIP的合成肽，作为GIP和GLP-1的双重受体激动剂（RA）发挥作用[3-5]。作为GIP和GLP-1受体激动剂，替尔泊肽已获批用于治疗2型糖尿病（T2DM）[5]。该药通常每周皮下（S/C）注射一次给药，以确保稳定的治疗水平。其作为双重受体激动剂同时作用于GIP和GLP-1通路。临床试验表明，替尔泊肽不仅可用于T2DM的管理，还可用于减重[3-7]以及与心血管并发症相关的生物标志物，如炎症和内皮功能障碍[4,5,7]。GIP通路在脂肪代谢和胰岛素敏感性方面发挥作用，而GLP-1则减少食欲并促进饱腹感。这两种机制共同作用，带来显著的体重减轻、脂肪减少和代谢结局改善。瘦素是一种由脂肪组织分泌的脂肪分子，与肥胖相关，替尔泊肽也能降低瘦素水平[7]。在某些情况下，替尔泊肽还被用于在日本人群中显著降低收缩压和舒张压（BP），分别约为11和5.6 mmHg[3]。尽管替尔泊肽在控制HbA1c和血压方面效果显著，但报告的不良反应较少，包括常见的胃肠道副作用，如恶心、腹泻、呕吐，以及少数注射部位反应和胰腺炎病例[4-6]。与其他疗法的比较虽然其他GLP-1受体激动剂如利拉鲁肽也能促进体重减轻，但替尔泊肽在头对头试验中显示出更优的疗效，可实现高达20%的体重减轻。利拉鲁肽是一种FDA批准的GLP-1类似物，与人GLP-1相似度达97%，最近获批以3.0 mg剂量用于治疗肥胖。它可减少食欲和能量摄入，这一机制对降低体重和AHI产生显著影响。这些结果表明降低体重可以改善AHI评分[8]。此外，获批准用于减重的芬特明与托吡酯的联合用药在降低AHI评分方面显示出一定的OSA改善效果。然而，这些药物存在局限性，如安全性问题和胃肠道副作用[9]。支持双重作用获益的临床证据近期研究表明，OSA患者可从替尔泊肽的减重效果中获益。礼来公司（Eli Lilly and Company）进行了一项涉及469名OSA且BMI超过30 kg/m2的参与者的临床试验。与安慰剂相比，试验中替尔泊肽显著减轻了体重并改善了AHI。在排除使用PAP的参与者的研究1中，替尔泊肽在52周结束时与安慰剂相比显示出显著改善，AHI降低了超过一半，体重减少了基线的五分之一。在同一试验的第二项研究中，纳入同时使用PAP和替尔泊肽的参与者，替尔泊肽组的AHI和体重减少量是安慰剂组的十倍。基于这些发现，替尔泊肽可能能够有效治疗OSA和肥胖[8]。替尔泊肽的引入可能改变OSA和肥胖的治疗范式。患者可能从提高的生活质量和减少的合并症中获益，医疗提供者也可能将替尔泊肽视为一种潜在的治疗选择。然而，成本效益和可及性仍然是挑战。需要持续的研究来探索联合用药及其长期安全性和有效性。此外，替尔泊肽在其他代谢性疾病中的潜在用途需要进一步研究。局限性和未来方向尽管前景令人鼓舞，仍存在若干挑战。替尔泊肽的长期安全数据仍然有限，据报道存在恶心、呕吐和腹泻等胃肠道副作用。也有少数胰腺炎和注射部位反应的病例记录。此外，替尔泊肽的高成本可能限制其可及性，为广泛临床应用带来挑战。需要进一步研究探讨替尔泊肽对OSA患者心血管结局的影响及其在其他代谢性疾病中的潜在作用。关于与PAP或其他减重药物的联合治疗方案的探索，可以为优化治疗策略提供更深入的见解。结论替尔泊肽代表了一种针对OSA和肥胖的可能双重作用治疗手段。需要进一步的研究和创新，以充分理解其益处并将其纳入治疗方法。医疗从业者及学术界应优先研究替尔泊肽改善患者结局的潜力，同时应对OSA和肥胖带来的巨大挑战。