《Cephalalgia》：Effectiveness of eptinezumab 300?mg dose escalation in partial responders to 100?mg among patients with difficult-to-treat migraine: A prospective, real-world study by the GRASP study group
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目的：这项前瞻性真实世界研究旨在评估，在两个100?mg周期治疗后仅获得部分应答的难治性偏头痛患者中，将艾普奈珠单抗（eptinezumab）剂量递增至300?mg的有效性。
方法：研究人员纳入了患有高频发作性或慢性偏头痛的成人患者，这些患者在经过两个周期的1
目的：这项前瞻性真实世界研究旨在评估，在两个100?mg周期治疗后仅获得部分应答的难治性偏头痛患者中，将艾普奈珠单抗（eptinezumab）剂量递增至300?mg的有效性。
方法：研究人员纳入了患有高频发作性或慢性偏头痛的成人患者，这些患者在经过两个周期的100?mg艾普奈珠单抗治疗后获得了部分应答（每月头痛天数（MHD）减少30%至?4的MHD变化、每月急性药物摄入量、偏头痛残疾评估（即MIDAS）以及头痛影响测试-6（即HIT-6）评分的变化。采用逻辑回归分析评估应答的预测因素。
结果：研究人员分析了57例患者（87.7%为女性，平均年龄?±?标准差为48.2?±?10.8岁）。在剂量递增后，分别有57.9%和64.9%的部分应答者在第一个和第二个300?mg周期后实现了≥?50%的MHD减少。使用广义估计方程（GEE）模型，估算边际均值MHD（95%置信区间）从基线的18.65（16.93–20.37）天/月，在经过两个100?mg周期后降至13.33（11.76–14.91）天/月，在一个300?mg周期后降至10.02（8.15–11.88）天/月，在两个300?mg周期后降至8.84（6.77–10.91）天/月（所有比较与基线相比p?
1. 研究背景与问题提出
偏头痛是一种致残率极高的原发性头痛疾病，有效的预防性治疗对于降低发作频率、减轻残疾程度及预防病情进展至关重要。然而，相当一部分患者对现有预防性治疗反应不佳，属于“难治性偏头痛”范畴。针对降钙素基因相关肽（CGRP）通路的单克隆抗体（mAbs）的出现显著推动了偏头痛预防治疗的进步，其中艾普奈珠单抗（eptinezumab）作为一种靶向CGRP配体的人源化mAb，通过静脉注射给药，具有100%生物利用度和快速起效的特点。
尽管真实世界研究已证实艾普奈珠单抗100?mg在难治性偏头痛中的有效性和安全性，但仍有部分患者仅能达到部分应答（定义为每月头痛天数（MHD）减少30%至<50%）。当前的临床指南和报销政策通常要求在至少6个月的试验期后，若未达到预定应答阈值（如≥30%或≥50%的MHD减少）则建议停止治疗。然而，已有证据表明，将剂量递增至300?mg可能挽救这部分部分应答者。例如，DELIVER试验显示300?mg剂量的应答率数值上高于100?mg，而近期真实世界数据也表明临床实践中常需剂量递增。尽管如此，专门针对从100?mg递增至300?mg的部分应答者的前瞻性纵向数据仍然缺乏。
因此，本研究由希腊头痛与疼痛研究联盟（GRASP）研究组发起，其目的在于评估在一组经前瞻性随访的、对两个初始周期100?mg艾普奈珠单抗仅表现出部分应答的难治性偏头痛患者中，将剂量递增至300?mg后的临床结局、纵向变化模式及应答预测因素。
2. 研究方法概述
这是一项前瞻性、多中心、开放标签的真实世界观察性研究，在专门的头痛中心开展。研究纳入确诊为高频发作性偏头痛（HFEM，每月偏头痛天数8–14天）或慢性偏头痛（CM，每月头痛天数≥15天）的成年患者（18–70岁），伴或不伴药物过度使用性头痛（MOH）。所有患者均有难治性偏头痛病史，定义为对至少三种既往预防性治疗反应不足或不耐受，且CM患者曾接受过肉毒杆菌毒素A治疗。患者最初接受每季度一次、每次100?mg的静脉注射艾普奈珠单抗，共两次（6个月）。表现出部分应答的患者随后被提供在接下来的两个季度周期中将剂量递增至300?mg。患者在整个12个月观察期内维持每日头痛日记，并在四个时间点进行评估：基线（T0）、两个100?mg周期后（T1）、一个300?mg周期后（T2）以及两个300?mg周期后（T3）。数据分析采用了广义估计方程（GEE）模型来处理重复测量数据，并使用多变量逻辑回归分析识别应答的独立预测因子。
3. 研究结果
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基线特征：共57例部分应答者完成研究，其中87.7%为女性，平均年龄48.2岁。56.1%为CM，56.1%合并MOH。该人群高度难治，中位偏头痛病程22年，中位既往预防治疗失败次数为4次。28.1%曾用过抗CGRP受体mAb依瑞奈尤单抗（erenumab），47.4%曾用过其他抗CGRP配体mAb。
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纵向变化：GEE模型显示，剂量递增至300?mg在所有疗效和残疾结局指标上均带来显著且累积的改善。MHD的估算边际均值（EMM）从T0的18.65天/月，降至T1的13.33天/月、T2的10.02天/月和T3的8.84天/月。与T1相比，T2和T3的MHD分别显著减少了3.32天/月和4.49天/月。每月急性药物摄入量（MAI）和严重头痛天数（MHDVAS>4）也呈现类似的显著下降趋势。偏头痛相关残疾方面，中位偏头痛残疾评估量表（MIDAS）评分从基线的93分显著降至T3的39分，中位头痛影响测试-6（HIT-6）评分从66分降至54分。
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应答率与患者满意度：在剂量递增后，57.9%和64.9%的患者分别在第一个和第二个300?mg周期后达到了≥50%的MHD减少。在两个300?mg周期后，45.6%的患者实现了超应答（≥75%减少）。然而，达到最优控制（每月偏头痛天数<4天）的比例在T2仅为12.3%，但在T3显著提升至35.1%。患者满意度高，87.7%的患者在第一个300?mg周期后表达了继续治疗的意愿。
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应答预测因素：多变量逻辑回归分析确定了两个独立的阳性预测因素：一是在100?mg治疗阶段MHD减少百分比更大（比值比=0.920，p=0.008）；二是既往未暴露于依瑞奈尤单抗（比值比=0.145，p=0.012）。
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亚组分析：在HFEM患者中，76.0%实现了≥50%应答，而在CM患者中这一比例为56.2%，差异无统计学显著性。值得注意的是，基线合并MOH的29例CM患者中，有21例（72.4%）在T3时逆转至非MOH状态。
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安全性：剂量递增至300?mg总体安全且耐受性良好，不良事件轻微且短暂，最常见的是疲劳（n=4）和强烈梦境（n=2），未发生输注相关不良事件或因安全性问题导致的停药。
4. 讨论与结论
讨论部分指出，这是首个在前瞻性设计中专门评估对100?mg部分应答者进行剂量递增效果的研究。结果显示，剂量递增可使大部分部分应答者转化为完全应答者（≥50% MHD减少），且伴随残疾和生活质量的显著改善。研究结果与DELIVER试验等先前证据一致，并进一步扩展，表明在真实世界中延长治疗并递增剂量可挽救大量部分应答者。研究者讨论了应答异质性，并指出T3时<30%应答类别比例的上升并非药理学失败，而是反映了固有难治性亚组的持续存在和偏头痛频率的自然波动。GEE轨迹显示，主要的平均改善发生在第一个300?mg周期后，后续周期虽有额外获益但幅度较小，提示可能存在治疗平台效应。
关于预测因素，100?mg阶段的早期应答信号预示着剂量递增成功，这支持了对有生物学应答迹象的患者进行剂量递增而非直接停药。而既往依瑞奈尤单抗失败是一个强烈的阴性预测因素，研究者推测机制上可能与长期受体阻断诱导的代偿性神经可塑性和CGRP合成上调有关，导致后续配体抑制剂标准剂量不足以中和增加的CGRP负荷。相比之下，既往其他配体mAb失败并未负面预测应答，这对临床换药策略具有重要启示。
研究结论强调，在这组经选择的、对100?mg仅产生部分应答的难治性偏头痛患者队列中，将艾普奈珠单抗剂量递增至300?mg与改善的人群平均结局相关。GEE轨迹显示主要平均改善出现在第一个300?mg周期，第二个周期后仍有较小但统计上显著的额外降低。鉴于非对照的观察性设计、个体应答轨迹的异质性以及递增后仅6个月的随访，因果性的剂量效应和获益的持久性仍需在对照研究中通过延长至12–24个月的随访加以确认。
