脂蛋白(a)升高与急性缺血性卒中症状性颅内动脉粥样硬化性狭窄的独立相关性研究

《Therapeutic Advances in Neurological Disorders》：Elevated Lipoprotein(a) is independently associated with symptomatic intracranial atherosclerotic stenosis in acute ischemic stroke

　　

专业摘要翻译： 背景：症状性颅内动脉粥样硬化性狭窄（symptomatic intracranial atherosclerotic stenosis，sICAS）是急性缺血性卒中（acute ischemic stroke，AIS）复发常见原因。尽管脂蛋白(a) [lipoprotein(a)，Lp(a)]是已确立的动脉粥样硬化危险因素，但其与sICAS及大动脉粥样硬化性（large-artery atherosclerotic，LAA）卒中的关联在高加索人群中研究甚少。 目的：探讨血清Lp(a)水平与sICAS的关联，并次要评估其与LAA卒中的关联。 设计：横断面、单中心观察性研究。 方法：研究人员纳入连续AIS患者。采用多变量logistic回归评估血清Lp(a)水平与sICAS的关联。采用受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线评估判别性能；在次要模型中评估Lp(a)与LAA卒中的关联。 结果：在407例连续AIS患者中，43例（10.6%）患有sICAS。多变量调整后，较高Lp(a)水平与sICAS独立相关。log10转换Lp(a)每增加1个单位，sICAS风险增加约3倍（调整后比值比[adjusted odds ratio，aOR]：3.34；95%置信区间[confidence interval，CI]：1.78-6.25；p<0.001）；Lp(a)每增加10 nmol/L，sICAS风险增加5%（aOR：1.05；95% CI：1.02-1.08；p=0.003）。Lp(a)水平≥75 nmol/L与sICAS风险增加约3倍相关（aOR：3.16；95% CI：1.56-6.41；p=0.001）。ROC分析中，Lp(a)截断值53.8 nmol/L显示高阴性预测值（93%），但阳性预测值低（19%）。次要分析中，较高Lp(a)水平亦与LAA卒中独立相关。 结论：在本横断面研究中，Lp(a)水平升高与sICAS及LAA卒中独立相关。53.8 nmol/L截断值与sICAS低可能性相关，有待外部验证。Lp(a)可作为AIS病因学风险分层的常规可用生物标志物，而非独立诊断标志物。

论文解读文章：

一、研究背景与目的

颅内动脉粥样硬化性疾病（intracranial atherosclerotic disease，ICAD）是全球急性缺血性卒中（acute ischemic stroke，AIS）的主要病因之一，无症状病变在高加索人群中检出率约为50%。症状性颅内动脉粥样硬化性狭窄（symptomatic intracranial atherosclerotic stenosis，sICAS）作为ICAD谱系的终末阶段，在白种人群中患病率接近10%，在亚洲、西班牙裔及黑人人群中高达30%-60%，尽管接受最佳药物治疗，年卒中复发风险仍超过10%。随机对照试验已证实，血管内治疗相比最佳药物治疗在预防sICAS相关卒中复发方面无净获益，研究重心转向强化内科管理及可调控危险因素的识别。传统心血管危险因素之外的残余动脉粥样硬化风险被认为是卒中复发的主要贡献因素，凸显了对反映颅内动脉粥样硬化负荷及斑块易损性生物标志物的需求，以个体化预防策略。

脂蛋白(a) [lipoprotein(a)，Lp(a)]是日益被认可的动脉粥样硬化性心血管疾病风险分层血浆生物标志物。Lp(a)由含载脂蛋白B-100（apolipoprotein B-100，ApoB-100）的低密度脂蛋白颗粒与载脂蛋白(a) [apolipoprotein(a)，Apo(a)]共价结合而成，超过90%由遗传决定，目前获批的降脂治疗对其影响有限。前蛋白转化酶枯草溶菌素9抑制剂及脂蛋白分离术分别可使Lp(a)降低约20%-30%和50%-70%，而他汀类药物反而可使Lp(a)轻度升高约10%-20%。尽管Lp(a)逃避当前主流降脂治疗，Lp(a)水平高于75 nmol/L与大动脉粥样硬化（large-artery atherosclerosis，LAA）卒中风险增加近2.5倍相关，可能通过促炎、促血栓及促动脉粥样硬化通路发挥作用。研究团队既往荟萃分析显示，Lp(a)升高还与AIS或短暂性脑缺血发作（transient ischemic attack，TIA）患者卒中复发风险增加（比值比[odds ratio，OR]：1.69；95%置信区间[confidence interval，CI]：1.09-2.63；p=0.020）及不良功能结局（OR：2.09；95% CI：1.40-3.11；p<0.001）相关。

尽管越来越多证据支持Lp(a)的动脉粥样硬化意义，其与sICAS的关联在高加索人群中研究甚少。基于上述考虑，研究人员旨在前瞻性探讨AIS患者血清Lp(a)水平与sICAS风险的关联，并评估Lp(a)与LAA卒中的相关性。

二、研究方法

本研究为横断面、单中心观察性研究，纳入2024年1月1日至2025年9月30日期间希腊雅典Attikon大学医院综合卒中单元连续收治的AIS患者。血清Lp(a)浓度及sICAS状态均在入院72小时内确定。患者需满足：确诊AIS（急性局灶性神经功能缺损伴脑影像急性梗死证据）；有记录的Lp(a)浓度；完整的神经血管影像以确定ICAS位置和程度。排除TIA、脑出血及记录不完整者。所有患者均接受颅内及颅外动脉CT或MR血管成像，以及经颅多普勒和颈动脉多普勒检查。狭窄程度依据Warfarin-Aspirin Symptomatic Intracranial Disease（WASID）标准及North American Symptomatic Carotid Endarterectomy Trial（NASCET）标准分别量化。sICAS定义为主要颅内动脉（颅内颈内动脉、颅内椎动脉、大脑中动脉、大脑前动脉、大脑后动脉或基底动脉）50%-99%管腔狭窄，且相应动脉供血区发生缺血事件。影像数据由两名评估者及一名资深血管神经科医师独立评估，基于弥散加权成像（diffusion-weighted imaging，DWI）限制性弥散伴相应表观弥散系数（apparent diffusion coefficient，ADC）降低，或CT急性梗死证据进行区域归因。

Lp(a)采用颗粒增强免疫比浊法（Tina-quant? Gen.2，Roche Diagnostics）测量，校准至世界卫生组织/国际临床化学与实验室医学联合会（WHO/IFCC）参考物质，单位为nmol/L。主要结局为归因于sICAS的AIS。次要分析中，患者依据Trial of ORG 10172 in Acute Stroke Treatment（TOAST）标准进一步分类，LAA组包括符合TOAST标准因颅内或颅外动脉狭窄或闭塞所致LAA卒中者。

统计上，连续变量依据正态性采用t检验或Mann-Whitney U检验，分类变量采用χ2检验或Fisher精确检验。多变量logistic回归模型中纳入单变量分析p<0.10的变量，Lp(a)以三种形式分析：log₁₀转换变量、每10 nmol/L连续变量及分类变量（<75 vs ≥75 nmol/L）。模型校准采用Hosmer-Lemeshow检验，多重共线性采用方差膨胀因子评估。判别性能采用ROC曲线下面积（area under the curve，AUC）总结。采用Firth惩罚logistic回归进行敏感性分析，采用1000次重抽样的bootstrap进行内部验证，采用决策曲线分析评估临床效用。

三、研究结果

基线特征：共纳入407例连续AIS患者，其中43例（10.6%）诊断为sICAS，其余364例（89.4%）为非sICAS比较组。sICAS患者年龄显著更大（平均年龄：69.0±9.1 vs 62.7±12.7岁），男性比例更高（83.7% vs 59.9%），高血压、糖尿病及血脂异常患病率显著更高，基线低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）及总胆固醇显著更低。sICAS组Lp(a)中位数显著高于非sICAS组（56.6 [21.7-159.7] vs 25.5 [10.0-68.9] nmol/L，p<0.001）。入院时卒中严重程度及功能状态两组无差异。

Lp(a)与sICAS的关联：多变量logistic回归调整年龄、性别、高血压、糖尿病及血脂异常后，较高Lp(a)水平与sICAS独立相关。log₁₀转换Lp(a)每增加1个单位，sICAS风险增加3.34倍（aOR：3.34；95% CI：1.78-6.25；p<0.001）。作为连续变量，Lp(a)每增加10 nmol/L，sICAS风险增加5%（aOR：1.05；95% CI：1.02-1.08；p=0.003）。Lp(a)≥75 nmol/L者sICAS风险显著高于低水平者（aOR：3.16；95% CI：1.56-6.41；p=0.001）。协变量间未观察到多重共线性。

Lp(a)对sICAS的判别性能：未调整ROC分析中，Lp(a)对识别sICAS显示中等判别能力（AUC 0.68；标准误[standard error，SE]：0.04；95% CI：0.60-0.76；p<0.001）。最优截断值53.8 nmol/L产生敏感性56%（95% CI：0.40-0.70）及特异性73%（95% CI：0.68-0.78），对应低阳性预测值（positive predictive value，PPV）（19%）但很高阴性预测值（negative predictive value，NPV）（93%）。多变量调整后判别性能显著改善（AUC 0.79；SE 0.03；95% CI：0.73-0.85；p<0.001），模型衍生概率阈值达敏感性77%、特异性73%、PPV 25%、NPV 96%，总体分类准确率提高至73%。DeLong检验确认调整模型优于未调整模型（p=0.007）。模型校准满意（Hosmer-Lemeshow p=0.61）。

敏感性分析：Firth惩罚logistic回归产生与主模型几乎一致的估计，log₁₀转换Lp(a)仍与sICAS强相关（aOR：3.38；95% CI：1.85-6.46；p<0.001），表明结果不受类别不平衡影响。

内部验证：1000次重抽样的bootstrap内部验证显示回归估计稳定，bootstrap置信区间与模型衍生区间密切匹配，一致确认Lp(a)、年龄、男性及高血压的显著性。Bootstrap ROC分析显示与主分析非常相似的诊断性能。

增量价值与临床效用：决策曲线分析显示多变量模型在临床相关决策阈值范围内具有净临床获益。为分离Lp(a)相对传统危险因素的判别贡献，将含年龄、性别、高血压及糖尿病的基线模型与加入log₁₀转换Lp(a)的模型比较，加入Lp(a)使判别从AUC 0.763改善至0.808（ΔAUC=0.046；DeLong p=0.031），无类别净重分类改善（net reclassification improvement，NRI）为0.553（p<0.001），综合判别改善（integrated discrimination improvement，IDI）为0.057（p<0.001），确认Lp(a)的增量价值不能由传统危险因素单独解释。

LAA与非LAA比较：次要分析中，较高Lp(a)水平仍与LAA卒中独立相关。多变量调整年龄、性别、高血压及糖尿病后，log₁₀转换Lp(a)每增加1个单位与LAA风险增加相关（aOR：2.72；95% CI：1.65-4.48；p<0.001）。Lp(a)每增加10 nmol/L，LAA风险增加4%（aOR：1.04；95% CI：1.02-1.07；p=0.002），Lp(a)≥75 nmol/L赋予2.52倍LAA风险（aOR：2.52；95% CI：1.40-4.51；p=0.002）。ROC分析中，调整模型（AUC：0.73；SE：0.03；95% CI：0.66-0.79；p<0.001）相比未调整模型（AUC：0.66；SE：0.03；95% CI：0.59-0.73；p<0.001）判别改善，源于更高敏感性（79 vs 51%）但较低特异性（61 vs 74%）。未调整模型在53.8 nmol/L最优截断值处产生PPV 28%、NPV 88%，调整模型产生PPV 28%、NPV 94%。DeLong检验提示调整模型判别改善边缘显著（ΔAUC=0.073；p=0.056）。基线模型与基线+Lp(a)比较显示判别从AUC 0.706改善至0.750（ΔAUC=0.044；DeLong p=0.034），NRI为0.364（p=0.006），IDI为0.048（p<0.001）。额外敏感性模型分别调整LDL-C、降脂治疗及当前吸烟后，log₁₀转换Lp(a)仍稳健且独立地与sICAS及LAA相关。

四、讨论与结论

讨论部分总结：本研究为横断面、单中心407例连续AIS患者队列，较高血清Lp(a)水平在调整传统血管危险因素后与sICAS独立相关。该关联在多种暴露定义下一致，log₁₀转换Lp(a)每增加1个单位及Lp(a)≥75 nmol/L均显示3倍以上sICAS风险，Lp(a)每增加10 nmol/L使sICAS风险增加5%。Lp(a)的增量贡献不能由传统危险因素单独解释。ROC分析中，Lp(a)截断值53.8 nmol/L产生93% NPV及19% PPV。由于横断面设计中Lp(a)与sICAS同时确定，无法推断因果或时间关系。研究结果提示Lp(a)在细化卒中病因学分类方面具有潜力，尤其在病因未明AIS患者中，Lp(a)浓度≤53.8 nmol/L提示sICAS可能性低。

研究还发现Lp(a)升高与LAA卒中呈暴露依赖性关联。机制上，Lp(a)通过载脂蛋白(a)同源性竞争性抑制纤溶酶原激活，损害纤溶并增强血栓形成；促进平滑肌细胞增殖、泡沫细胞形成及血管钙化，加速斑块生长；上调内皮黏附分子促进白细胞募集；通过其LDL样核心携带的氧化磷脂介导促炎效应。研究结果与既往证据一致，并将观察扩展至ICAS。与既往主要源自亚洲队列且未区分症状性与无症状性病变的研究不同，本研究将Lp(a)相关风险的可推广性扩展至白人人群，并通过严格基于影像的区域归因强化因果推断。

研究明确区分了三个不应混淆的Lp(a)阈值：53.8 nmol/L为队列特异性经验值而非临床阈值；75 nmol/L为欧洲动脉粥样硬化学会共识阈值；105 nmol/L为2025年欧洲心脏病学会/欧洲动脉粥样硬化学会指南指定的心血管风险增强因素。53.8 nmol/L截断值未经验证，不推荐用于临床实践。NPV 93%必须结合本队列89.4%的无sICAS先验概率解释，PPV和NPV均为依赖患病率的统计量。Lp(a)作为连续变量在完全调整模型中仍稳健独立地与sICAS及LAA相关，不依赖任何特定截断值选择。研究不将Lp(a)描述为sICAS的独立排除或诊断生物标志物，影像仍是ICAS诊断金标准；与传统危险因素结合，Lp(a)可能有助于特定临床情境下的风险分层及病因学分类。

结论翻译：总之，在本横断面队列中，Lp(a)水平升高与sICAS及LAA卒中独立相关。队列衍生的Lp(a)阈值53.8 nmol/L与sICAS低可能性相关。Lp(a)可作为AIS病因学风险分层的常规可用生物标志物，尤其在病因未明卒中患者中，而非独立诊断标志物。未来纳入先进血管壁成像的研究有必要阐明Lp(a)在狭窄性和非狭窄性颅内动脉粥样硬化谱系中的作用，并细化Lp(a)阈值以进行可靠的卒中风险分层。