《Therapeutic Advances in Neurological Disorders》：Real-world effectiveness and safety of satralizumab in AQP4-IgG-seropositive neuromyelitis optica spectrum disorder: Across different clinical scenarios
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背景：萨特利珠单抗（Satralizumab）是一种白介素-6受体（interleukin-6 receptor, IL-6R）单克隆抗体，已获批用于水通道蛋白-4免疫球蛋白G（aquaporin-4 IgG, AQP4-IgG）血清阳性的视神经脊髓炎谱系疾病
背景：萨特利珠单抗（Satralizumab）是一种白介素-6受体（interleukin-6 receptor, IL-6R）单克隆抗体，已获批用于水通道蛋白-4免疫球蛋白G（aquaporin-4 IgG, AQP4-IgG）血清阳性的视神经脊髓炎谱系疾病（neuromyelitis optica spectrum disorder, NMOSD）。然而，关于其在急性发作期启动治疗、从B细胞耗竭疗法转换以及妊娠期安全性等方面的真实世界证据仍然有限。
目的：评估萨特利珠单抗在AQP4-IgG血清阳性NMOSD患者中的真实世界疗效与安全性，并考察其在关键临床场景中的治疗结局。
设计：多中心回顾性观察性研究。
方法：本研究纳入36例接受萨特利珠单抗治疗的AQP4-IgG血清阳性NMOSD患者。主要临床评估指标包括年复发率（annualized relapse rate, ARR）和扩展残疾状态量表（Expanded Disability Status Scale, EDSS）评分的变化，同时评估安全性特征。研究还考察了特殊临床场景，包括急性发作期启动治疗的可行性、既往B细胞耗竭疗法无效后持续疾病活动患者的治疗结局，以及妊娠期暴露的安全性。
结果：在中位随访16.7个月期间，97.2%的患者保持无复发状态。总体中位ARR从0.3降至0.0（p < 0.001），中位EDSS评分下降0.5分（p = 0.001）。在急性发作期启动萨特利珠单抗治疗的患者（n = 10）较缓解期启动者（n = 26）表现出显著更大幅度的EDSS评分下降（中位变化：-1.5 vs 0.0，p < 0.001），而两组间ARR下降幅度无显著差异。此外，6例既往接受B细胞耗竭疗法后仍存在持续疾病活动的患者，在转换至萨特利珠单抗后均获得持续的临床稳定。不良事件发生于22.2%的患者，主要为轻度上呼吸道感染。值得注意的是，1例妊娠早期暴露于萨特利珠单抗的患者保持无复发状态，且未出现严重的母体或产科并发症；新生儿出现轻度肺炎和2毫米房间隔缺损，均经保守治疗处理。
结论：萨特利珠单抗维持了较低的复发率，并促进了EDSS评分的下降，即使在B细胞耗竭疗法失败后依然有效。急性期启动治疗所观察到的显著EDSS改善可能部分反映了伴随的挽救治疗和自然恢复。单例妊娠期暴露为安全性提供了初步见解，尚需更大规模的注册研究加以验证。这些发现拓展了萨特利珠单抗在多种临床场景中的真实世界证据。
一、研究背景与问题
视神经脊髓炎谱系疾病（neuromyelitis optica spectrum disorder, NMOSD）是一种以水通道蛋白-4免疫球蛋白G（aquaporin-4 IgG, AQP4-IgG）自身抗体为主要介导因素的中枢神经系统严重自身免疫性疾病。该病以反复发作的炎症性事件为特征，未经维持性免疫治疗的情况下，约60%的患者在一年内复发，近90%在3至5年内复发。每次复发均带来严重的、不可逆的神经功能障碍累积风险，约50%的患者在发病5年内需要轮椅辅助或出现功能性失明。因此，通过有效且耐受性良好的长期免疫治疗预防复发、减轻累积残疾，是临床管理的首要目标。
历史上，NMOSD的长期维持治疗主要依赖非特异性免疫抑制剂（immunosuppressive therapies, ISTs），如硫唑嘌呤和霉酚酸酯，但受限于治疗相关毒性和不完全的复发预防效果，约30%至40%的患者出现突破性复发。近年来，靶向生物制剂革新了NMOSD的管理，包括补体C5抑制剂依库珠单抗和拉武利珠单抗，以及B细胞耗竭剂——抗CD20单克隆抗体利妥昔单抗和抗CD19单克隆抗体伊奈利珠单抗。然而，这些药物并不能完全消除复发风险：补体抑制无法抑制上游自身抗体产生，而B细胞耗竭可能被持续分泌致病性AQP4-IgG的CD19阴性/CD20阴性长寿命浆细胞所规避。这些局限性凸显了针对自身抗体介导炎症上游机制进行治疗策略的未满足临床需求。
白介素-6（interleukin-6, IL-6）作为一种多效性促炎细胞因子，是NMOSD致病级联反应的核心介质。机制上，IL-6促进Th17分化并维持浆母细胞存活，从而促进AQP4-IgG的持续产生；同时破坏血脑屏障完整性、加重神经损伤并放大补体介导的炎症。临床上，血清和脑脊液中IL-6浓度升高与复发严重程度和累积残疾相关，确立了IL-6信号轴作为重要的治疗靶点。萨特利珠单抗（Satralizumab）是一种人源化IgG2单克隆抗体，通过双重阻断膜结合型和可溶性IL-6受体来中断这一致病级联。其独特的pH依赖性再循环机制延长了系统半衰期，可实现每4周一次皮下给药。在关键的III期SAkuraSky和SAkuraStar试验中，萨特利珠单抗显示出稳健且持续的疗效，显著降低了复发风险。
尽管临床试验证实了其强大疗效，但严格的入组标准和强制洗脱期限制了萨特利珠单抗的真实世界推广性。实际临床挑战，如从B细胞耗竭疗法直接转换以预防严重突破性复发、启动时机的优化以及特殊人群的管理，在很大程度上仍未得到解决。因此，研究人员开展了一项多中心回顾性观察研究，纳入36例接受萨特利珠单抗治疗的AQP4-IgG血清阳性NMOSD患者，评估其真实世界疗效与安全性，特别关注急性发作期启动治疗的可行性、B细胞耗竭疗法转换后的结局以及妊娠相关的母体和新生儿结局。
二、主要技术方法
本研究为多中心回顾性纵向观察性研究，纳入2023年11月至2026年3月期间在中国三家三级甲等学术医疗中心（安徽医科大学第二附属医院、苏州大学附属第一医院、安徽医科大学第一附属医院）接受治疗的患者。纳入标准包括：符合2015年国际NMO诊断小组（IPND）共识标准的NMOSD确诊、细胞学检测（CBA）确认的AQP4-IgG血清阳性、以及至少6个月的连续萨特利珠单抗治疗且临床随访记录完整。排除标准包括存在萨特利珠单抗使用禁忌（严重基线肝功能损害、活动性全身感染）及基线临床数据不完整的患者。萨特利珠单抗按批准的给药方案皮下注射：诱导期（第0、2、4周各120 mg），随后维持期（每4周120 mg）。临床评估指标包括ARR和EDSS评分的变化，安全性监测涵盖所有不良事件（AEs）。统计学分析采用Wilcoxon符号秩检验、Mann-Whitney U检验和Fisher精确检验等方法。
三、研究结果
（一）人口统计学与临床特征
共纳入36例AQP4-IgG血清阳性NMOSD患者。队列以女性为主（88.9%），发病平均年龄为40.2 ± 15.1岁。25.0%的患者伴有合并自身免疫性疾病，最常见为干燥综合征和系统性红斑狼疮。疾病发作时最常见的初始核心临床特征为孤立性视神经炎（44.4%）和横贯性脊髓炎（33.3%），但萨特利珠单抗启动前，主要临床表现已转变为多种症状重叠（52.8%）。启动前中位病程为27.9个月，61.1%的患者有复发史，基线中位EDSS评分为2.0，ARR为0.3。75.0%的患者曾接受非甾体类免疫治疗。启动或转换至萨特利珠单抗的最常见指征为活动性复发（44.4%），其次为初始诊断时的一线治疗（19.4%）、维持治疗期间的治疗策略转换（22.2%）、既往治疗不耐受（11.1%）和既往治疗疗效不足（11.1%）。
（二）萨特利珠单抗治疗期间的整体临床结局
中位随访时间为16.7个月。随访期间，97.2%的患者保持无复发状态。中位EDSS评分从基线的2.0降至末次随访的2.0，中位个体绝对下降0.5分（p = 0.001）。总体中位ARR从基线的0.3显著降至0.0（p < 0.001）。末次随访时，41.7%的患者接受萨特利珠单抗单药治疗，55.6%接受萨特利珠单抗联合低剂量口服皮质类固醇，2.8%联合硫唑嘌呤。3例患者（8.3%）停用萨特利珠单抗，原因分别为严重上呼吸道感染诱发的NMOSD复发、上呼吸道感染相关不良事件及保险原因。
（三）急性期与缓解期启动治疗的亚组分析
根据启动时疾病分期将队列分层：急性期组（n = 10）和缓解期组（n = 26）。两组在发病年龄、启动年龄、性别分布、合并自身免疫病、系统自身抗体阳性率、核心临床特征及既往ARR方面无显著差异。然而，急性期启动患者基线神经功能障碍更严重（中位EDSS评分5.0 vs 2.0，p = 0.025），既往非甾体免疫治疗使用率更低（40.0% vs 88.5%，p = 0.004），病程有更短趋势（中位数9.1 vs 35.1个月，p = 0.077）。急性期组所有10例患者均接受静脉甲泼尼龙（IVMP），5例额外接受静脉免疫球蛋白（IVIg），2例接受免疫吸附（IA）。从急性发作到萨特利珠单抗启动的中位间隔为21.5天，从强化急性挽救治疗完成到启动的中位间隔为2.5天。急性期启动患者表现出更大的EDSS评分下降（中位绝对变化-1.5 vs 0.0，p < 0.001），但两组间ARR下降幅度无显著差异（p = 0.610）。
（四）从B细胞耗竭疗法转换至萨特利珠单抗的结局
队列中包含6例在既往B细胞耗竭疗法（利妥昔单抗、伊奈利珠单抗等）期间出现突破性复发或治疗不耐受的患者。这些患者转换前具有较高的历史疾病负担，复发次数为2至22次。转换至萨特利珠单抗后，所有6例患者在随访期间均保持无复发，对应治疗期间ARR为0.0。多数患者观察到神经功能改善，EDSS评分在基线严重受损患者（从6.0降至5.0、7.0降至5.0、6.5降至3.0）和轻度缺损患者（从2.5降至2.0、2.0降至1.5）中均有下降。
（五）萨特利珠单抗的安全性
观察期间，8/36例患者（22.2%）发生不良事件，最常见为轻至中度上呼吸道感染（n = 4）。其他不良事件包括皮肤皮疹（n = 1）、局部疱疹感染（n = 1）、跌倒继发创伤性颅内出血（n = 1）和肝功能异常（n = 1）。常规实验室监测未发现严重白细胞减少或其他显著血液学异常。1例35岁患者在妊娠1个月时因急性孤立性视神经炎启动萨特利珠单抗治疗，妊娠期间接受9次皮下注射（累计剂量1080 mg），随访10.7个月保持无复发，EDSS评分从2.0改善至0.0。分娩活婴，无严重母体或产科并发症。新生儿出现轻度肺炎和2毫米房间隔缺损，均经保守治疗处理。产后患者哺乳2个月并继续规律萨特利珠单抗维持治疗。
四、讨论与结论
讨论部分指出，本研究中97.2%的无复发率和ARR从0.3降至0.0的结果，与SAkuraStar和SAkuraSky关键III期试验中AQP4-IgG血清阳性患者复发风险分别降低74%和80%的发现一致，也与SAkuraBeyond研究（2.5年无复发率91.8%、ARR 0.03）及日本索赔数据库（无复发率95.4%）等真实世界证据相符。急性期启动治疗所观察到的更大幅度EDSS改善需谨慎解读，因为所有此类患者均接受了急性挽救治疗，且多数在皮质类固醇减量期间启动萨特利珠单抗，因此观察到的神经功能改善不能单独归因于萨特利珠单抗，可能部分反映均值回归和发作后自然恢复轨迹。然而，急性NMOSD发作与IL-6信号增强相关，早期IL-6受体阻断可能有助于限制继发性神经损伤并保留可逆的神经功能，支持发作后早期存在潜在治疗窗口的概念。从B细胞耗竭疗法转换的患者全部保持无复发，这一挽救效应可能解决了B细胞耗竭的根本机制局限——IL-6受体抑制可抑制持续产生致病性AQP4-IgG的CD19阴性/CD20阴性长寿命浆细胞的存活和活性，与Abboud等人报告的20例从利妥昔单抗转换患者全部无复发的结果一致。安全性方面，不良事件发生率22.2%，主要为轻至中度上呼吸道感染，与长期扩展研究一致；但FAERS分析已识别出严重感染（包括肺炎球菌肺炎和肾盂肾炎）及淋巴细胞减少的安全信号，且本队列中1例患者在严重复发性上呼吸道感染后出现NMOSD复发，支持治疗期间持续警惕感染监测的必要性。妊娠期暴露方面，1例患者在妊娠早期启动治疗并保持无复发，无严重母体或产科并发症，新生儿轻度肺炎和2毫米房间隔缺损与萨特利珠单抗暴露无明确因果关系；托珠单抗（另一种IL-6受体抑制剂）的妊娠登记和药物警戒研究未发现先天性畸形风险的明确增加，但受暴露时期异质性和合并治疗限制。药代动力学角度，萨特利珠单抗的工程化再循环特性可能影响其经胎盘转移，新兴观察提示其向脐带血和母乳的转移有限。
研究结论：在这项多中心回顾性真实世界队列中，萨特利珠单抗维持了较低的复发率，并促进了EDSS评分的下降，即使在B细胞耗竭疗法失败后依然有效。急性发作期启动治疗所观察到的显著EDSS改善可能反映了伴随的挽救治疗和自然恢复。单例妊娠期暴露为安全性提供了初步见解，但需在更大规模注册研究中加以确认。总体而言，这些发现拓展了萨特利珠单抗在多种临床相关治疗场景中的真实世界证据，并支持进一步的前瞻性评估。
