《Therapeutic Advances in Urology》：Effects of cabozantinib monotherapy starting dose on treatment outcomes in metastatic renal cell carcinoma: A real-world cohort study from Southwest Finland
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专业摘要翻译：
背景：卡博替尼（cabozantinib）是转移性肾细胞癌（metastatic renal cell carcinoma，mRCC）的治疗药物，通常推荐以每日60 mg的起始剂量给药。然而，临床实践中常使用较低剂量以改善耐受性。
目的：本研究
专业摘要翻译：
背景：卡博替尼（cabozantinib）是转移性肾细胞癌（metastatic renal cell carcinoma，mRCC）的治疗药物，通常推荐以每日60 mg的起始剂量给药。然而，临床实践中常使用较低剂量以改善耐受性。
目的：本研究旨在考察芬兰西南部真实世界队列中卡博替尼起始剂量对生存期和安全性的影响。
设计与方法：本研究利用芬兰西南医院区（Hospital District of Southwest Finland，HDSF）的电子医疗数据，纳入2018年3月至2021年12月期间启动卡博替尼单药治疗的成年mRCC患者。研究人员按治疗线数（一线[1L]或二线及以上[2L+]）和起始剂量（每日40 mg或60 mg）对患者进行分层。评估的结局指标包括总生存期（overall survival，OS）、至下次治疗时间（time to next treatment，TTNT）以及安全性（CTCAE v5.0）。
结果：在71例患者中，34例（48%）接受卡博替尼作为1L治疗，37例（52%）作为2L+治疗。1L组的中位OS为24个月，2L+组为10个月，不同起始剂量间未见显著差异。1L组中位随访时间为16个月（IQR 9.9, 23.4），2L+组为9个月（IQR 3.6, 16.5）。1L组中位治疗持续时间为11个月（IQR 4.3, 15.8），2L+组为6个月（IQR 3.0, 10.0）。在8个月时，86%的1L患者和92%的2L+患者未开始下一线治疗。以60 mg每日起始1L卡博替尼的患者中，79%需要减量或调整用药方案，而以40 mg起始者中该比例为45%。腹泻和手足综合征较肝酶升高更为常见，3级不良事件罕见。
结论：本研究表明，以40 mg与60 mg起始卡博替尼的患者在生存结局方面未观察到统计学显著差异，而较低起始剂量伴随更少的剂量调整和不良事件。
论文解读文章：
一、研究背景与研究目的
肾细胞癌（renal cell carcinoma，RCC），尤其是透明细胞肾细胞癌（clear cell RCC，ccRCC），以丰富的血管化为特征。过去二十年来，靶向血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的受体酪氨酸激酶抑制剂（receptor tyrosine kinase inhibitors，TKIs）一直是转移性肾细胞癌（metastatic RCC，mRCC）治疗的基石，自2015年纳武利尤单抗（nivolumab）获批用于TKI难治性mRCC以来，免疫检查点抑制剂亦成为重要补充。目前，PD-1抑制剂联合伊匹木单抗（ipilimumab）或TKIs的联合方案是适合患者的标准一线（1L）治疗选择。
卡博替尼（cabozantinib）是一种口服多激酶抑制剂，靶向VEGFRs 1-3、RET、MET和AXL。在芬兰，其使用依据来自METEOR试验的结果，该试验证明卡博替尼在VEGF靶向治疗进展后可改善生存期。在免疫检查点抑制剂联合方案被采纳之前，基于CABOSUN试验中较舒尼替尼（sunitinib）更优的无进展生存期（progression-free survival，PFS），卡博替尼也被用作中危或低危国际转移性肾细胞癌数据库联盟（International Metastatic Renal Cell Carcinoma Database Consortium，IMDC）风险患者的1L单药治疗。
卡博替尼的推荐起始剂量为每日60 mg，但疲劳、腹泻和手足综合征等不良事件在临床试验和常规实践中均常见。≥3级不良事件发生率最高可达39%，剂量减少比例达62%。因此，芬兰西南部临床上常采用每日40 mg的较低起始剂量以提高耐受性。本研究旨在描述芬兰西南部mRCC患者中卡博替尼单药治疗的真实世界使用情况，并评估起始剂量（60 mg对比40 mg每日）对生存期的影响，同时分析至下次治疗时间（TTNT）和治疗序列。
二、研究设计与主要技术方法
本研究为基于电子健康记录数据的回顾性观察队列研究，数据来源于芬兰西南医院区（HDSF），该医院区每年服务约50万患者。研究纳入1996年1月至2021年12月期间记录有RCC诊断（ICD-10代码C64.88）且于2018年3月至2021年12月期间启动mRCC全身治疗的成年患者。数据通过结构化数据库查询提取，并结合临床记录的人工审查以确保治疗、结局和安全性事件的准确识别。研究按照卡博替尼治疗线数（1L或2L+）和起始剂量（40 mg或60 mg）进行分层分析。统计方法包括Kaplan-Meier法计算中位总生存期（mOS）和TTNT，使用Charlson合并症指数（CCI）评估合并症负担，并采用Sankey图可视化治疗序列。数据分析使用R语言4.1.3版本完成。
三、研究结果
基线特征：共有127例患者在新诊断mRCC后接受了全身治疗，其中71例（56%）接受了卡博替尼单药治疗。卡博替尼起始时中位年龄为67岁，65%为男性。已知组织学类型的患者中，49例（89.1%）为ccRCC，6例（10.9%）为非ccRCC。根据IMDC风险分类，已知风险状态的患者中13例（21.0%）为低危，35例（56.5%）为中危，14例（22.6%）为高危。半数患者（53.5%）有肾切除术史，76.1%的患者有1-2个转移部位。
按治疗线数的基线特征：34例（47.9%）患者接受卡博替尼作为1L治疗，37例（52.1%）作为2L+治疗。1L组中位年龄为69岁，其中40 mg起始者中位年龄为73岁，60 mg起始者为64岁。2L+组中位年龄为65岁。1L组中，2例（7.1%）为低危、15例（53.6%）为中危、11例（39.3%）为高危。2L+组中，11例（32.4%）为低危、20例（58.8%）为中危、3例（8.8%）为高危。1L组中58.8%的患者以40 mg起始，2L+组中该比例为73.0%。1L中位治疗持续时间为11个月，2L+为6个月。
总生存期：1L组中位随访时间为16个月，2L+组为9个月。随访期间，1L组16例（47.1%）患者死亡，2L+组23例（62.2%）患者死亡。1L组中位总生存期（mOS）为24个月（95% CI：20，未达到），40 mg与60 mg起始剂量间无显著差异。2L+组mOS为9.8个月（95% CI：6.0，未达到），起始剂量间亦无差异。
卡博替尼后治疗：1L组中位TTNT未达到，2L+组为27个月。1L组中86%的患者在8个月时未需后续治疗，2L+组中该比例为92%。1L卡博替尼后最常见的2L全身治疗为纳武利尤单抗（n=9，26.4%）。2L+卡博替尼患者中，大多数既往接受过1L舒尼替尼（81.7%）或帕唑帕尼（pazopanib，11.8%）治疗。卡博替尼是最常见的2L治疗（30.0%），在3L中仍为最常用药物（13.6%）。
剂量减少与方案调整：1L治疗中，40 mg起始组45.0%的患者出现剂量减少或方案调整，而60 mg起始组为78.6%。40 mg组中位调整时间为168天，60 mg组为90天。40 mg组中位治疗持续时间为13个月，60 mg组为9个月。2L+患者中，40 mg起始组48.1%出现剂量调整，60 mg组为40.0%。
安全性事件：56.3%的患者出现≥1级腹泻，60.5%出现≥1级手足综合征。大多数患者（95.8%）肝酶正常或仅轻度升高。所评估类别中3级不良事件罕见。
四、讨论与结论
本研究发现，以40 mg起始卡博替尼的患者与以60 mg起始者在总生存期方面无统计学显著差异，但较低起始剂量伴随更少的剂量调整和不良事件。1L组mOS为24个月，与CABOSUN试验报告的27个月一致。2L+组mOS为9.8个月，短于METEOR试验的21个月，这反映了真实世界队列与随机对照试验在患者选择上的差异，包括更广泛的年龄分布、合并症、IMDC风险谱和非ccRCC组织学类型。与CABOSEQ研究（13.2个月）和英国回顾性队列（14.3个月）相比，本研究队列规模较小且包含更多老年和高危特征患者。
研究局限性包括：数据为次要性质、样本量较小、无法排除适应证混杂、缺乏详细剂量强度数据以及单中心设计。研究结论为：在真实世界队列中，以40 mg与60 mg起始卡博替尼的患者在总生存期方面未观察到统计学显著差异，但较低起始剂量伴随更少的不良事件和剂量调整。该研究结果支持在临床实践中采用个体化给药策略，在疗效与耐受性之间取得平衡。剂量选择应保持个体化，综合考虑预期疗效、耐受性和患者特定因素。
