肾素-血管紧张素系统抑制剂暴露与胃食管癌生存结局的关联：一项基于观察性研究的Meta分析

《Therapeutic Advances in Gastroenterology》：Renin–angiotensin system inhibitor exposure and survival outcomes in gastroesophageal cancers: A meta-analysis of observational studies

　　

摘要专业翻译 背景： 胃食管癌预后较差，亟需有效的辅助治疗策略。肾素-血管紧张素系统（RAS）抑制剂在临床前模型中已显示出潜在的抗肿瘤效应，但其临床影响仍不确定。 目的： 评估RAS抑制剂暴露与胃食管癌患者生存结局之间的关联。 设计： 基于观察性研究的Meta分析。 数据来源与方法： 系统检索PubMed、Embase和Web of Science数据库，检索时间从建库至2026年5月5日。采用随机效应模型合并风险比（HR）及其95%置信区间（CI）。预先设定亚组分析和敏感性分析以探讨异质性与稳健性。通过漏斗图和Egger检验评估发表偏倚，并采用剪补法作为漏斗图不对称潜在影响的探索性评估。 结果： 共纳入12项研究，包含14个队列水平估计值（N = 15,062）。RAS抑制剂暴露与总生存期（OS）改善相关（HR = 0.79，95% CI：0.71–0.88；I2 = 40.8%）。癌症特异性生存期（CSS）（HR = 0.83，95% CI：0.75–0.91；I2 = 0%）和无病生存期（DFS）（HR = 0.67，95% CI：0.49–0.90；I2 = 0%）也观察到一致的关联。亚组分析显示，在胃癌和食管癌中关联方向一致。检测到小研究效应（p = 0.003），剪补法分析将合并OS估计值衰减至HR 0.84（95% CI：0.74–0.96）。 结论： RAS抑制剂暴露与胃食管癌患者生存结局改善相关。然而，鉴于证据的观察性本质、暴露定义和治疗场景的显著异质性以及小研究效应的存在，这些发现应被解释为产生假设的结果。它们不支持在既定适应证之外将RAS抑制剂常规用于抗癌目的。有必要开展前瞻性研究以确定这些关联是否反映因果关系，并识别RAS抑制可能获益的临床情境。 通俗语言摘要： 胃食管癌（胃癌和食管癌）是全球最致命的癌症之一，仍需要更好的治疗选择。研究人员关注一些常用的降压药物是否也可能影响癌症结局。这些药物称为肾素-血管紧张素系统抑制剂，处方广泛且通常耐受性良好。实验室研究表明，它们可能通过影响血管形成和肿瘤微环境来减缓肿瘤生长。然而，患者临床研究的结果并不一致。研究人员合并了12项观察性研究的数据，涉及超过15,000名胃食管癌患者，以评估使用这些降压药物是否与生存结局相关。研究发现，与未使用这些药物的患者相比，使用这些药物的患者往往寿命更长，且癌症相关结局更好。然而，所有纳入的研究均为观察性研究，意味着患者并非随机分配接受这些药物。因此，患者之间的其他差异可能影响了结果。基于此，研究结果不能证明这些药物直接改善癌症生存。总体而言，研究结果表明存在可能的获益关联，但需要临床试验来确定这些药物未来是否可作为癌症治疗的一部分。

论文解读

研究背景与问题

胃食管癌（包括胃癌和食管癌）是全球范围内发病率和死亡率均居高位的恶性肿瘤。尽管围手术期化疗、放化疗以及靶向或免疫治疗等多模式治疗策略不断进步，这些癌症的总体预后仍然较差，尤其在晚期阶段。因此，寻找现成可用且成本效益高的辅助策略以改善生存结局具有重要的临床意义。

肾素-血管紧张素系统（RAS）传统上被认为在心血管稳态中发挥作用，但越来越多的证据表明其参与肿瘤生物学过程。实验研究显示，RAS信号通过多种机制促进癌症进展，包括通过血管内皮生长因子（VEGF）促进血管生成、调节肿瘤细胞增殖、促进上皮-间质转化以及塑造肿瘤微环境。这些机制在胃食管癌中尤为相关，因为肿瘤血管生成和间质纤维化是这些癌症的显著特征。使用血管紧张素转换酶抑制剂（ACEIs）或血管紧张素II受体阻滞剂（ARBs）对该通路进行药理学抑制，已在临床前模型中显示出抑制肿瘤生长、减少血管生成和增强抗肿瘤免疫反应的作用。

近年来，越来越多的观察性研究评估了RAS抑制剂暴露与胃食管癌患者生存结局之间的关联，但研究结果高度不一致且难以解释。这种不一致主要由研究间的方法学异质性驱动，包括暴露定义差异（如基线使用、诊断后起始或时间依赖性暴露）、治疗场景差异（手术队列、化疗人群或混合真实世界队列）、对照组差异（非使用者与其他降压药使用者）以及药物类别差异（ACEIs与ARBs）。此外，真实世界数据固有的局限性——如适应证混淆和永时间偏倚——对得出稳健结论构成重大挑战。

既往Meta分析存在局限性：有的合并了异质性癌症类型，有的仅将胃食管癌作为亚组分析，且未专门解决该临床场景中观察性研究的重大方法学异质性。因此，研究人员开展了一项专门聚焦胃食管癌的系统评价和Meta分析，纳入更新的观察性证据，并通过暴露时间分类、针对永时间偏倚和主要混杂的受限分析、组织学限制性敏感性分析、E值定量评估残余混杂以及小研究效应评估，来检验观察到的关联的稳健性。

研究设计与方法

该Meta分析遵循PRISMA 2020指南，方案已在PROSPERO注册。研究人员系统检索了PubMed、Embase和Web of Science数据库（建库至2026年5月5日），纳入符合标准的观察性队列研究。纳入标准包括：经组织学确诊的成人胃癌或食管癌患者；暴露为ACEI或ARB使用；对照组为未暴露于RAS抑制剂的患者；报告OS、CSS或DFS的风险比（HR）及95%置信区间（CI）。最终纳入12项研究，包含14个队列水平估计值，共15,062例患者。研究发表于2012至2025年间，涵盖亚洲、欧洲和美国等多个地区。采用Newcastle-Ottawa量表（NOS）评估偏倚风险。统计分析使用随机效应模型合并HR，通过Cochran's Q检验和I²统计量评估异质性，并进行留一法敏感性分析、漏斗图和Egger检验评估发表偏倚、剪补法探索性评估，以及针对永时间偏倚、混杂调整和暴露时间场景的受限敏感性分析。此外，计算E值以定量评估未测量混杂的潜在影响。

研究结果

RAS抑制剂暴露与生存结局

所有14个队列均报告了OS数据。随机效应模型合并分析显示，RAS抑制剂暴露与胃食管癌患者OS改善显著相关（HR = 0.79，95% CI：0.71–0.88），存在中度异质性（I² = 40.8%）。5项研究（7个队列，N = 13,660）报告了CSS，合并分析显示RAS抑制剂使用与CSS改善显著相关（HR = 0.83，95% CI：0.75–0.91），无异质性（I² = 0.0%）。3项研究（N = 639）报告了DFS，合并估计显示RAS抑制剂暴露与DFS改善相关（HR = 0.67，95% CI：0.49–0.90），无异质性（I² = 0.0%）。

按癌症类型和组织学亚型的亚组分析

对于胃癌，RAS抑制剂使用与OS显著改善相关（HR = 0.76，95% CI：0.65–0.90），存在中度异质性（I² = 54.5%）。对于食管癌，RAS抑制剂暴露也与OS改善相关（HR = 0.83，95% CI：0.70–0.98），异质性较低（I² = 27.7%）。亚组间差异无统计学意义。CSS亚组分析中，食管癌患者RAS抑制剂暴露与癌症特异性死亡风险临界显著降低相关（HR = 0.89，95% CI：0.80–1.00），胃癌患者则显著改善（HR = 0.79，95% CI：0.71–0.88）。组织学限制性分析显示，腺癌为主队列的合并OS HR为0.80（95% CI：0.68–0.95），排除混合或未指定组织学队列后合并HR为0.80（95% CI：0.70–0.92），与主要分析方向和幅度一致。

敏感性分析

留一法敏感性分析显示合并估计值稳健，OS的合并HR范围为0.77至0.80，CSS范围为0.81至0.84，均保持统计学显著。受限敏感性分析中，限制于永时间偏倚风险低或明确时间依赖性暴露定义的队列时，合并HR为0.83（95% CI：0.70–0.99）；限制于对肿瘤分期、癌症治疗和主要合并症进行明确调整或倾向性匹配的队列时，合并HR为0.82（95% CI：0.69–0.98）；限制于诊断后暴露场景时，合并HR为0.85（95% CI：0.76–0.94）。这些估计值与主要分析方向一致，但幅度有所衰减。E值分析显示，未测量混杂因素需要分别与RAS抑制剂暴露和OS存在约1.85倍的风险比关联，才能将点估计移至零值。

发表偏倚与剪补分析

Egger检验显示显著的小研究效应（p = 0.003），漏斗图检查提示不对称。剪补法分析提示可能存在5项缺失研究，插补后合并OS估计值衰减至HR 0.84（95% CI：0.74–0.96），该结果被解释为探索性敏感性评估。

讨论与结论

研究人员指出，观察到的RAS抑制剂暴露相关生存获益具有合理的生物学基础。RAS通路在胃食管癌中通过促进血管生成、塑造肿瘤微环境和诱导间质纤维化驱动肿瘤进展。RAS阻断可能“正常化”肿瘤血管并减少促结缔组织增生反应，降低间质液压力，从而增强全身治疗药物的瘤内递送和疗效。此外，RAS抑制可能减轻微环境中的免疫抑制状态，潜在地增强现代免疫疗法的疗效。

然而，研究人员强调，OS分析中的中度异质性反映了研究设计和暴露定义的显著差异。受限敏感性分析显示，限制于永时间偏倚风险低的队列时效应幅度衰减，表明时间相关偏倚可能对观察到的关联幅度有所贡献。E值虽提供了定量敏感性指标，但不能消除残余混杂。小研究效应的存在提示可能存在发表偏倚，真实效应大小可能小于原始估计值。

研究人员指出多项局限性：治疗模式的显著异质性、CSS分析中未明确处理竞争风险、组织病理学信息有限、以及暴露定义的多样性。基于观察性证据的本质、异质性和潜在偏倚，这些发现应被解释为产生假设的结果，不支持在既定适应证之外将RAS抑制剂常规用于抗癌目的。

结论： RAS抑制剂暴露与胃食管癌患者生存结局改善相关。然而，鉴于纳入研究的观察性本质、暴露定义和治疗场景的显著异质性以及小研究效应的存在，这些发现应被解释为产生假设的结果。它们不支持在既定适应证之外将RAS抑制剂常规用于抗癌目的。有必要开展进一步的前瞻性研究以确定观察到的关联是否反映因果关系，并识别RAS抑制可能获益的临床情境。