T-LEXCARE：面向胃癌患者死亡风险分层的泄漏感知与多层可解释人工智能框架

《DIGITAL HEALTH》：T-LEXCARE: A leakage-aware and multi-layer explainable artificial intelligence framework for mortality risk stratification in gastric cancer patients

　　

目的：本研究评估一个泄漏感知机器学习框架，该框架整合比较性性能评估与多层可解释性，用于对胃癌患者记录的生存状态进行探索性分类。方法：队列包括152例患者，其中90例非幸存者和62例幸存者。在训练子集内采用隔离的留出测试集和分层五折交叉验证评估12个分类器。预处理仅在相应训练分区上拟合。评价纳入判别能力、类别层面性能、校准曲线，以及使用Friedman检验和经Bonferroni校正的成对Wilcoxon检验进行统计比较。可解释性结合KernelSHAP、特征消融、反事实解释和基于锚点的规则。结果：线性判别分析（LDA）取得最高留出受试者工作特征曲线下面积（ROC–AUC，0.803），F1分数（F1-score）为0.818，平衡准确率为0.692。LDA还取得最高平均交叉验证ROC–AUC（0.664 ± 0.103），其次为Passive-Aggressive（PA；0.631 ± 0.122）和k近邻（k-NN；0.626 ± 0.136）。Friedman检验提示总体差异（χ² = 20.628，p = 0.037），但经校正后无任何成对比较保持显著。KernelSHAP和消融确定肿瘤大小为优势预测因子。锚点规则在不同规则间达到最高精确度0.93和最高覆盖率0.34，而校准曲线显示概率校准不良。结论：该框架对记录的生存结局提供比较性和可解释性分析。尽管LDA在观察到的排名中领先，但统计优效性未确立。样本量有限、重采样变异性和未定义的死亡时间窗限制预后解释，临床应用于前需进一步验证。

研究背景：胃癌（gastric cancer）仍是全球癌症相关死亡的主要原因之一，晚期诊断后生存率急剧下降；临床管理的关键是早期、准确估计患者个体死亡风险。然而，临床数据具有高维、异质和常不平衡等特征，显著限制预测模型的可靠性与泛化能力。现代临床决策支持系统要求模型不仅准确，还应稳定、校准良好并具备临床可解释性。现有多数研究依赖有限模型比较，缺乏标准化预处理流程，常忽视数据泄漏（data leakage），且依赖单一性能指标、缺少严格统计验证，从而降低可重复性与临床可靠性；黑箱模型即使精度较高，也难以提供透明决策过程并限制临床信任。基于此，研究人员开展了一项泄漏感知、经统计验证且方法学较完整的机器学习（machine learning, ML）框架研究，在相同实验条件下系统比较代表不同学习范式的12种分类算法，并整合多指标评价、交叉验证、Friedman检验、Wilcoxon检验与Bonferroni校正、校准分析及多层可解释人工智能（explainable artificial intelligence, XAI）框架。该研究的意义在于提出联合评价预测性能、可靠性、泛化性、校准与可解释性的整体评价范式，且该框架可适配不同癌症类型和临床数据集。

关键技术方法：该回顾性研究纳入2019—2025年临床记录的胃癌患者，研究经Ankara University Faculty of Medicine人类研究伦理委员会批准（决定号：?05-541-26）；队列152例，其中90例非幸存者、62例幸存者。研究人员比较12种分类器：线性判别分析（Linear Discriminant Analysis, LDA）、二次判别分析（Quadratic Discriminant Analysis, QDA）、支持向量机（Support Vector Machine, SVM）、Nu-SVM、k近邻（k-nearest neighbors, k-NN）、Radius Neighbors、高斯朴素贝叶斯（Gaussian Naive Bayes, GNB）、补集朴素贝叶斯（Complement Naive Bayes, CNB）、Ridge分类器、Perceptron、随机梯度下降（Stochastic Gradient Descent, SGD）和Passive-Aggressive（PA）。实验采用隔离留出测试集与训练子集内分层五折交叉验证；预处理仅在训练分区拟合。评价指标包括ROC–AUC、F1-score、平衡准确率、精确度、敏感度和特异度；统计比较采用Friedman检验、Wilcoxon符号秩检验、Bonferroni校正和Kendall’s W；并开展校准曲线分析及KernelSHAP、特征消融、反事实解释和锚点规则分析。

研究结果：3.1 队列特征与数据划分（Cohort Characteristics and Data Partitioning）：通过队列构成与预处理分析得出，152例患者中非幸存者90例、幸存者62例，呈中度类别不平衡；分类算法训练阶段纳入类别权重策略，分类变量采用one-hot编码，连续变量缺失值采用中位数插补，并构建诊断、治疗开始和手术等关键事件间的时间间隔特征；最终建模矩阵为全数值且无缺失值。3.2 留出测试性能（Hold-out Test Performance）：通过独立留出测试集多指标评价得出，LDA取得最高ROC–AUC（0.803）、F1-score（0.818）和平衡准确率（0.692），其精确度0.692、召回0.989、特异度0.385；k-NN的ROC–AUC为0.795；部分模型表现为高召回伴较低精确度和特异度，提示倾向过预测阳性类。3.3 交叉验证结果（Cross-Validation Results）：通过五折交叉验证得出，LDA平均ROC–AUC最高（0.664 ± 0.103），PA为0.631 ± 0.122，k-NN为0.626 ± 0.136；Radius Neighbors标准差较低（0.035），QDA为0.053，SVM为0.153、k-NN为0.136，提示不同模型对数据划分的稳定性存在差异。3.4 统计比较分析（Statistical Comparison Analysis）：通过Friedman检验和成对Wilcoxon检验得出，模型间总体差异有统计学意义（χ² = 20.628，p = 0.037），Kendall’s W约为0.37，呈中等一致性；66组成对比较经Bonferroni校正后阈值约为α = 0.00076，校正后无成对比较保持显著。3.5 多准则模型排名（Multi-Criteria Model Ranking）：通过整合ROC–AUC、F1-score和平衡准确率排名得出，LDA平均排名最佳（1.33），SVM与CNB并列3.67；CNB虽ROC–AUC较低但F1-score和平衡准确率较高；QDA与Radius Neighbors排名较低，说明单指标排序与多准则排序可不一致。3.6 校准分析（Calibration Analysis）：通过校准曲线比较预测概率与观察事件频率得出，LDA和SVM校准曲线相对接近对角线；Perceptron和PA在高概率区域呈过度自信，Radius Neighbors和GNB部分区域呈欠自信，数据稀疏区域曲线不规则，提示分类性能强并不必然对应可靠概率估计。3.7 可解释性分析（Explainability Analysis）：通过KernelSHAP、特征消融、反事实解释和锚点规则得出，肿瘤大小（cm）为最主要预测因子，其次包括肿瘤定位、体质指数（body mass index, BMI）和新辅助治疗时长；剔除肿瘤大小导致ROC–AUC下降最大，ECOG体能状态和肠上皮化生亦有明显影响；反事实示例显示肿瘤大小降低、BMI变化、新辅助治疗时长降低、ECOG降低和血细胞比容升高与预测风险降低相关；锚点规则最高精确度0.93、最高覆盖率0.34，规则涉及肿瘤大小、ECOG、BMI、化生和侵犯等条件；地理变量重要性较低但可能作为社会经济或医疗可及性的代理变量，需谨慎解释。

讨论部分总结：讨论指出，12种算法间观察到显著性能差异，LDA留出ROC–AUC最高（0.803），较k-NN（0.795）约高1.0%，Perceptron（0.769）和Nu-SVM（0.739）分别约低4.2%和8.0%，SVM（0.735）约低8.5%，PA（0.714）和Ridge（0.675）约低11.1%和15.9%，GNB（0.641）约低20.2%，Radius Neighbors（0.491）和QDA（0.406）约低38.9%和49.4%；线性投影类方法在本数据集中提供更稳定和可泛化的决策边界，而基于实例或较复杂模型对数据结构更敏感。临床相关性在于考察常规记录的患者和肿瘤特征如何贡献于胃癌生存结局分类；KernelSHAP与特征消融共同支持肿瘤大小的预测相关性，局部解释和锚点规则用于检查个体模型决策，这些解释描述模型行为而非因果关系或治疗建议。内部验证结合隔离留出评价与训练子集内分层五折交叉验证；LDA留出ROC–AUC为0.803，但交叉验证估计较低（0.664 ± 0.103），提示不确定性和对数据划分的敏感性；其留出平衡准确率0.692、特异度0.385进一步表明良好判别力和F1-score并不等同于对两个结局组的持续可靠分类；校准偏差也限制将模型输出解释为患者个体概率。因此，当前发现支持探索性临床研究而非已建立的决策支持能力；医疗实施前需预定义预测时点和死亡时间窗、核实所有预测因子在该时点可获得，并开展跨机构和患者群体的外部验证；前瞻性评价还应评估校准、亚组性能、临床净获益和工作流影响。XAI分析显示不同方法具互补作用：KernelSHAP提供较一致且具理论基础的全局特征重要性，特征消融通过量化剔除特征后的性能退化提供直接实验验证，两者强一致确认肿瘤大小为优势预测特征；反事实解释提供实例层面洞见，锚点规则产生高精确度（约0.93）但中等覆盖率（约0.34）的可解释if–then规则；单一XAI方法不足，联合全局、局部和规则方法可更全面理解模型行为。数据驱动分析强调肿瘤大小、ECOG体能状态、BMI和新辅助治疗时长等临床变量的作用；类别不平衡导致高敏感度但特异度较低的模式，可能有利于减少高危患者漏诊但增加假阳性；地理指标可能代理社会经济因素或医疗可及性，可能引入偏倚并限制泛化。近期医学图像分割研究（如UMD-Net、CDI-NSTSEG、CLDSINet、UAMSNet）为肿瘤大小这一最重要预测因子提供互补视角，并提示未来整合自动量化肿瘤形态和解剖背景与当前可解释分类框架的研究方向；该整合仍是未来研究方向，并非本研究已建立能力，且需胃癌特异性评价、明确预测时点和独立验证。偏倚方面，回顾性单队列设计和152例有限样本可能引入选择偏倚并限制对更广泛胃癌人群的代表性；90例非幸存者和62例幸存者的中度类别不平衡可能导致偏好预测多数结局；地理变量可能编码转诊模式、社会经济状况或医疗可及性；治疗相关时间间隔在无预定义预测时点时，其可用性无法核实；训练特异性预处理减少评价分区之间泄漏，但不能独立排除时间泄漏；缺乏固定死亡时间窗和详细随访信息可能引入结局异质性；受控超参数设置可能有利于部分模型配置，较小评价子集增加性能估计和特征归因的不确定性；校准偏差进一步限制将预测概率解释为个体死亡风险。因此，研究结果应视为探索性，需外部验证、时间定义结局、地理特征敏感性分析和有足够效能的亚组评估。TRIPOD+AI声明被选为本研究机器学习模型开发与内部评价相关的报告指南。

研究结论翻译：本研究表明，一个泄漏感知且经统计验证的机器学习框架，在多层可解释人工智能（XAI）方法支持下，可为胃癌临床死亡预测提供稳健且可解释的预测。在12个被评估模型中，线性判别分析（LDA）在独立测试集上取得最高性能，ROC–AUC为0.803，F1-score为0.818，平衡准确率为0.692。交叉验证结果确认该趋势，LDA达到最高平均ROC–AUC（0.664 ± 0.103），其次为Passive-Aggressive（0.631 ± 0.122）和k-NN（0.626 ± 0.136）。统计分析显示模型间总体差异显著（χ² = 20.628，p = 0.037），而Bonferroni校正后无成对差异保持显著（α ≈ 0.00076），提示小到中等效应量（Kendall’s W ≈ 0.37）。使用KernelSHAP、特征消融、反事实解释和规则方法的XAI分析一致识别肿瘤大小为优势预测因子，其剔除产生最大性能下降。规则解释达到最高精确度0.93和最高覆盖率0.34，校准分析显示高置信预测存在偏差，强调在分类性能之外可靠概率估计的重要性。未来研究应扩展该框架，纳入Random Forest、XGBoost、LightGBM、CatBoost、人工神经网络（ANN）、深度神经网络（DNN）、卷积神经网络（CNN）、循环神经网络（RNN）、长短期记忆网络（LSTM）、Transformer模型和圖神经网络（GNN）等先进机器学习和深度学习架构；并整合LIME、Integrated Gradients、Grad-CAM、SHAP interaction values、DeepLIFT、Layer-wise Relevance Propagation（LRP）、Partial Dependence Plots（PDP）、Accumulated Local Effects（ALE）、Permutation Feature Importance和Counterfactual GAN-based explanations等更广泛的XAI技术。上述方法应在多样且大规模临床数据集中系统评估，包括The Cancer Genome Atlas（TCGA）、SEER（Surveillance, Epidemiology, and End Results）、MIMIC-III/MIMIC-IV、UK Biobank和METABRIC乳腺癌数据集，以评估跨癌种和人群的泛化性；此类扩展可更全面理解模型行为、提高稳健性并增强机器学习预测模型在临床研究中的转化影响。