治疗海绵体神经损伤引起的勃起功能障碍的再生疗法的最新进展

《Current Urology》：Recent advances in regenerative therapies for cavernous nerve injury-induced erectile dysfunction

　　 cavernous神经损伤引起的勃起功能障碍（CNIED）是盆腔手术（如根治性前列腺切除术）的常见并发症。再生医学能够通过多种机制实现对阴茎海绵组织的再生和修复，为长期缓解CNIED提供了多样化且有前景的治疗选择。本文总结了目前用于治疗CNIED的各种再生疗法策略，并描述了它们的作用机制、研究进展及实际挑战。通过PubMed和Google Scholar检索了截至2025年7月发表的相关文献。关键词搜索包括再生疗法、干细胞疗法、组织工程、生物材料、勃起功能障碍等相关术语。本文主要概述了目前用于CNIED的治疗策略及其背后的再生机制，涵盖干细胞疗法、富血小板血浆疗法、微能量疗法、组织工程和生物材料、小分子药物以及光生物调节等。此外，还进一步探讨了每种治疗策略的研究进展、发展方向及实际挑战。目前，再生疗法在机制研究、临床转化和标准化方面仍面临诸多挑战。未来需要更深入的机制研究以及跨学科合作，以推进其临床转化和应用。

### 1. 引言
勃起功能障碍（ED）是一种普遍的男性性功能障碍，主要表现为无法达到或维持足够的阴茎勃起以满足性需求[1,2]。作为男性生殖健康领域的重要问题，ED可能由多种因素引起[2]。其中，由 cavernous 神经损伤引起的勃起功能障碍（CNIED）由于其复杂的病理生理机制和难以治疗的特点而受到广泛关注[2,3]。临床上，盆腔手术（如根治性前列腺切除术、根治性膀胱切除术和根治性结直肠癌切除术）可能导致 cavernous 神经损伤，其中根治性前列腺切除术最为常见[1,4]。最近机器人辅助的根治性前列腺切除术技术的进步已将术后 ED 的发生率从传统方法的80%降低到目前的60%[1,5–8]。前列腺癌是全球第二大致命癌症，也是导致男性癌症相关死亡的第五大原因。大约80%的前列腺癌病例被诊断为临床局限性病变并接受根治性前列腺切除术治疗[6,9]。这表明由 cavernous 神经损伤引起的 ED 发生率仍然较高[9]。CNIED 的发病机制不仅限于阴茎神经损伤，神经损伤会损害神经递质（如一氧化氮 NO）的释放，从而引发下游信号通路的改变，最终导致组织纤维化、氧化应激和平滑肌细胞凋亡[2,10]。相关的关键通路包括一氧化氮合成酶（NOS）或 NO 功能障碍[10]、氧化应激[11]、RhoA/ROCK 激活[12]、转化生长因子-β 介导的胶原蛋白合成[13]、Sonic hedgehog 通路的下调[14] 以及内源性 H2S 的减少[15]。最新研究还发现了一些新的基因和蛋白质，为后续治疗开发提供了潜在的分子靶点[16–19]。目前 CNIED 的一线治疗方法是一氧化氮环化酶 type 5 抑制剂（PDE5Is）。然而，由于 PDE5Is 严重依赖 NO 通路，并且仅对神经功能正常的患者有效，因此在某些患者中治疗效果不佳，存在一定局限性[20]。研究人员也在探索其他治疗方法。近年来，再生疗法因其促进组织修复的能力而成为研究热点[1]。此类疗法旨在通过促进神经再生和血管生成以及改善阴茎勃起组织的微环境来长期缓解 ED[2,21,22]。目前，再生疗法包括多种方法，如干细胞疗法、富血小板血浆（PRP）疗法、外泌体疗法、神经移植、组织工程、生物材料、物理治疗等[21,23–26]。其中，干细胞疗法是当前的研究焦点，但由于大多数再生疗法仍处于临床前阶段，尚未确定哪种疗法更具优势[2]。同时，研究人员正在积极探索多种方法的组合以开发更有效的再生疗法。

### 2. 不同再生疗法及其机制
#### 干细胞疗法
干细胞可以增殖并分化为特定类型细胞以修复受损组织[27,28]。利用这一特性修复受损的 cavernous 组织是一种非常有前景的再生策略[28,29]。干细胞疗法是一种重要的 CNIED 治疗方法，可以通过脂肪来源的干细胞、脐带血间充质干细胞、人羊水干细胞及其基质血管成分等多种干细胞发挥作用[30–32]。其核心机制包括干细胞的多向分化能力和旁分泌效应，这些效应可以促进 cavernous 神经再生、改善平滑肌完整性和内皮功能，并在病理层面修复损伤[30,33]。系统评价表明，干细胞疗法不仅可以缓解症状，还能通过促进神经和血管再生有效治疗难治性 ED[28]。目前，干细胞疗法不仅限于简单的干细胞移植，研究人员还在探索多种方法的组合以提高治疗效果。通过结合水凝胶和磁性微机器人等创新递送技术，可以增强干细胞的滞留率和活性，从而提高治疗效果[26,34]。此外，干细胞疗法还能增强药物、生物材料或物理疗法的效果，从而在组织修复方面展现出优于传统对症治疗的优势[31,34,35]。然而，干细胞疗法的临床转化仍面临标准化治疗的挑战[28]（图2和表2）。

#### 秘传体和外泌体
在干细胞疗法的研究过程中，干细胞的潜在致癌风险不容忽视。为此，研究人员采用无细胞策略，利用干细胞的旁分泌效应和微环境调节能力来实现再生治疗[25]。分泌体或外泌体通过释放血管内皮生长因子、生长分化因子-15、miRNAs 和功能性蛋白质来促进 cavernous 神经再生，提升神经元依赖 NO 的 NO 生成，同时保护 cavernous 平滑肌，从而治疗 CNIED[43,44]。2025年，Hsu 等人证实，人羊水干细胞分泌体在海绵体内注射后显著改善了 CNIED 患者的勃起功能[3]。

#### 富血小板血浆疗法
富血小板血浆疗法是一种自体血液衍生的血小板浓缩物，通过释放血小板中的生长因子发挥作用，在治疗 CNIED 方面具有独特价值[45,46]。由于富血小板血浆来自自体血液，因此免疫排斥风险较低。它富含多种生物活性分子，如血小板生长因子、转化生长因子-β、胰岛素样生长因子、成纤维细胞生长因子-2 和血管内皮生长因子，这些因子在伤口修复和血管生成中起着关键作用[46–48]。尽管具体分子机制尚未明确，但多项动物实验和临床试验已证实其改善勃起功能的疗效[49–52]。富血小板血浆的微创制备过程使其具有良好的临床适用性，并且相对于干细胞疗法具有来源丰富、安全性高和成本低等优点，有利于临床应用[2]。最近的研究表明，富血小板血浆可以促进 cavernous 神经损伤后的轴突再生，并在前列腺切除术中通过保护神经结构和促进轴突再生来改善术后勃起功能[50,51]。临床研究证实，富血小板血浆注射可显著提升中度至重度 ED 患者的国际勃起功能指数（IIEF-5）和阴茎硬度[49]。

#### 微能量疗法
微能量疗法通过物理刺激促进血管生成、NO 合成和干细胞增殖，但其疗效尚未超越 PDE5Is，且相关参数和协议尚未标准化[2]。目前主要处于临床研究阶段，需要进一步标准化和与其他疗法结合使用。

#### 小分子和药物疗法
小分子和药物疗法通过特定信号通路（如细胞因子、肽类和调节剂）来改善勃起功能，但存在药物异质性和低药物保留率的局限性[2]。正在进行相关研究以优化靶向性和保留效果。

#### 组织工程和生物材料
组织工程和生物材料可为 cavernous 组织提供支架支持，调节微环境，减轻氧化应激或炎症，并递送药物或干细胞[21,23–26]。尽管支架材料和递送效率有待优化，但它们在改善勃起功能方面具有潜力[26]。

#### 神经移植
神经移植通过神经/静脉/生物工程移植物促进神经再生，但结果不稳定且受患者和手术条件限制[2]。目前主要进行临床研究，致力于标准化的手术和移植物选择，并与其他疗法结合使用。

#### 免疫调节剂
免疫调节剂通过抗氧化/抗凋亡途径调节免疫系统，保护 cavernous 神经，但临床研究较少，机制尚不明确[2]。正在进行临床试验以明确机制并提高治疗效果。

### 3. 文献检索
文献检索基于 PubMed 和 Google Scholar，检索了截至2025年7月发表的相关文章，关键词包括再生疗法、低强度冲击波疗法、低强度脉冲超声（LIPUS）、干细胞疗法、PRP、神经移植、组织工程、生物材料、勃起功能障碍、cavernous 神经损伤和光生物调节。纳入的研究必须聚焦于 CNIED 的再生干预措施，包含完整的勃起功能定量评估数据，并为2025年7月之前发表的原创研究文章。

### 4. 结论
尽管目前再生疗法在机制研究、临床转化和标准化方面仍面临挑战，但最新进展为未来治疗 CNIED 的发展提供了希望。未来的研究方向包括深入的机制研究、跨学科合作以及标准化和临床转化技术的应用。然而，与干细胞疗法类似，这种方法的长期有效性、安全性和标准化治疗方案仍需要进一步研究。5. 微能量疗法5.1. 低强度体外冲击波疗法低强度体外冲击波疗法（Li-ESWT）是治疗勃起功能障碍（ED）的一种新型方法。它通过电液或电磁发生器释放针对阴茎海绵体的声波。[53]作为一种物理疗法，它通过多种机制发挥作用，包括上调神经营养因子、激活施万细胞、促进血管生成、诱导一氧化氮（NO）合成以及刺激干细胞增殖。然而，其核心治疗机制仍需进一步研究。[54–56]临床研究表明，该方法可以有效提高IIEF-5评分，尽管不同中心使用的Li-ESWT参数有所不同。Matthew等人[53]和Zewin等人[57]使用了不同的Li-ESWT参数，唯一共同点是能量密度（0.09 mJ/mm2）：Matthew等人每 sessions施加2400次冲击波，频率为5 Hz，覆盖4个区域；而Zewin等人每 sessions施加1800次冲击波，频率为2 Hz，覆盖5个区域。最新的随机对照试验荟萃分析也显示，与安慰剂相比，接受Li-ESWT治疗的ED患者在IIEF-5评分和勃起硬度评分上有所显著改善。[58]不过，与传统5型磷酸二酯酶抑制剂（PDE5is）相比，Li-ESWT的治疗优势仍存在争议。[1]作为一种非侵入性物理疗法，Li-ESWT更倾向于作为辅助疗法使用，与药物或干细胞移植联合应用。[35,55]同时，尽管已在临床实践中应用，但Li-ESWT的最佳冲击波参数和治疗方案仍需进一步标准化以便临床推广。[53]5.2. 低强度脉冲超声与Li-ESWT类似，LIPUS通过向损伤部位施加超声干预来加速组织修复。[21]这两种方法都是通过施加机械应力来发挥作用，因此两者之间的区别并不明显。根据Li-ESWT产生的冲击波特性，Li-ESWT具有较高的峰值压力和较低的 operating frequency，主要通过直接机械刺激和惯性空化影响组织，但可能造成微损伤。[21]相比之下，LIPUS的峰值压力显著低于Li-ESWT，而其 operating frequency高于Li-ESWT，主要通过非惯性空化和声流效应影响组织。[21]低强度脉冲超声通过非侵入性机械波调节细胞微环境，并促进周围神经再生。[21,59]研究发现，LIPUS可以激活施万细胞中的TrkB/Akt/CREB信号通路，促进其增殖、迁移和神经生长因子的分泌。[60]它还可以调节施万细胞来源的外泌体的miRNA表达谱，激活PI3K/Akt/FoxO信号通路，在双侧海绵体神经损伤的大鼠模型中显著改善勃起功能。[61]作为一种新的非侵入性物理治疗方法，LIPUS还具有促进内皮细胞生长、减轻海绵体纤维化、激活干细胞以及通过机械刺激调节信号传导等功能，推荐用于轻度至中度ED的治疗。[21,62,63]由于治疗原理相似，其治疗策略和局限性也与Li-ESWT相似。[21]此外，一项研究表明，低强度电刺激（LIES）也能改善大鼠的勃起功能。[64]Sturny等人[64]使用LIES治疗双侧海绵体神经损伤的大鼠模型，发现LIES可通过减少神经细胞凋亡、减轻氧化应激和改善海绵体组织纤维化等途径恢复勃起功能。5.3. 光生物调节光生物调节疗法（PBMT），也称为低强度激光疗法，因其能够诱导细胞增殖和增强干细胞分化而受到广泛关注。[65]其中，红光和近红外（NIR）激光因具有优异的组织穿透能力和与线粒体色素团的匹配特性而被广泛使用，已被证明能促进神经再生和细胞增殖。[65,66]值得注意的是，有充分证据表明，低功率NIR-PBMT可以通过增加一氧化氮的生物利用度来改善内皮功能障碍。[65,67]目前，多项研究评估了PBMT在治疗ED各种病因中的应用，并取得了积极结果。[65,66]研究表明，808 nm NIR-PBMT可以显著改善糖尿病诱导的ED大鼠的勃起功能，且副作用极少。[68]另一项研究发现，使用660 nm和830 nm波长的发光二极管以及这两种波长的组合，在CNIED（中枢神经源性ED）小鼠模型中显著改善了勃起功能。[69]我们的研究小组发现，NIR-PBMT可以通过多种途径有效改善年龄相关性ED小鼠模型的勃起功能，逆转病理重塑并恢复内皮功能。[66]作为一种非侵入性疗法，PBMT是治疗CNIED的有前景的治疗策略。不过，目前的研究主要限于临床前阶段，需要进一步的临床验证。6. 小分子和药物治疗随着对CNIED病理机制理解的加深，多种小分子靶点和药物治疗方法已被研究。目前用于ED治疗的小分子和药物大致可分为细胞因子、信号通路调节剂、生物活性肽和其他药物。[2]研究人员使用生长因子和信号蛋白等细胞因子来激活相关通路以实现治疗目的：Vo等人[70]证实肝素结合的表皮生长因子样生长因子可以激活Akt/ERK信号通路以促进神经突起生长；Casanova等人[71]使用生物活性纤维膜选择性结合尿液中的神经生长因子以促进神经再生；Sonic hedgehog信号蛋白通过多种途径保护神经并维持海绵体组织的解剖完整性，并已被广泛研究。[2,14]信号通路调节剂，包括抑制剂、激活剂和单克隆抗体，通过调节与细胞凋亡、纤维化和再生相关的信号通路发挥作用。[2,22,72]研究表明，c-Jun N末端激酶抑制剂和肝细胞生长因子的联合治疗可以通过双重机制修复海绵体静脉阻塞，从而治疗ED。[73]此外，还有研究使用生物活性肽和乙酰-L-肉碱来改善双侧海绵体神经损伤大鼠的勃起功能，为研究提供了更多靶点和药物选择。[74,75]值得注意的是，一些关于这些小分子和药物的研究不仅限于研究其促进再生的效果，还将其与其他药物结合或使用生物材料来提高药物保留率以达到治疗效果。[55,71,75]目前，小分子和药物治疗的研究主要集中在临床前阶段，其临床治疗效果仍需进一步验证，未来具有很大的发展潜力。7. 组织工程和生物材料自上个世纪以来，组织工程和生物材料就被用于CNIED的治疗研究。[76,77]早在1999年，Park等人[78]就首次证明，人类海绵体平滑肌细胞和内皮细胞在可降解聚合物支架上共同培养可以形成血管化的海绵体肌肉组织。此后，研究人员尝试使用体细胞或干细胞与可降解支架或脱细胞基质结合，在体外构建海绵体组织，然后植入海绵体以改善勃起功能。[79–83]根据当前的研究和综述，细胞-支架复合物已被证实可以重建类似天然组织的结构，并显著改善勃起和射精功能。[76,77,82–84]然而，直到5年前，应用此类再生疗法治疗CNIED的研究仍较少，可能是由于细胞-支架系统的机械性能、免疫原性和耐久性方面的挑战。[76,77]近年来，随着3D打印和水凝胶材料等生物工程技术的快速发展，组织工程和生物材料已成为CNIED治疗的主要研究方向。[14,85]水凝胶因其优异的生物相容性和安全性而受到重视，不仅可作为药物、分子和细胞的有效载体，还具有多样性和可定制性，以满足不同的研究需求。[86]因此，组织工程和生物材料的作用不再局限于递送、移植和物理支持。[85,87–90]一旦治疗效果得到确认，研究人员可以进一步增强其功能，如靶向定位、延长局部滞留时间和调节微环境，以改善治疗效果。[26,75,86]为实现这些目标，采用了多种策略。加入磁性成分可以使水凝胶在外加磁场下在损伤部位实现靶向定位和滞留。[26,75]热敏水凝胶可以延长其在海绵体中的滞留时间并实现持续释放。[91]用神经靶向肽进行功能化处理可以实现向海绵体组织内神经细胞的精确递送。[75]用抗氧化剂进行化学修饰有助于通过减少局部氧化应激来调节细胞微环境。[26,75,92]肝素结合的水凝胶通过募集血管生长因子来增强局部血管生成。[88,93]随着纳米技术的不断进步，水凝胶的治疗效果和应用潜力预计将进一步提高。[14,86,94]此外，组织工程和生物材料在CNIED治疗中的应用不仅限于细胞、分子或药物-支架策略。Wang等人[95]开发了一种新型可喷涂导电水凝胶，采用明胶/腺嘌呤/碳纳米管复合系统，通过多个氢键实现强粘附、巨噬细胞免疫调节和施万细胞激活的三重效果，同时修复了海绵体神经损伤并恢复了生殖功能。Harke等人[96]在机器人辅助的根治性前列腺切除术中应用蜘蛛丝重建勃起神经，50%的患者在术后3个月内恢复了足以进行性活动的勃起功能，随访显示症状持续改善。这些研究为CNIED提供了新的治疗选择。组织工程和生物材料在CNIED治疗中展现出巨大潜力。未来的研究应阐明其作用机制，验证治疗效果和安全性，并促进从动物研究向临床应用的转化（图3和表3）。图3. 组织工程和生物材料治疗ED的时间线。ED = 勃起功能障碍。表3. 组织工程和生物材料治疗ED的时间线。时间作者进展1999.09 Park等人[78] 体内重组人类海绵体平滑肌和内皮细胞2009.10 Song等人[79] 使用脐动脉平滑肌细胞和脱细胞海绵体胶原基质构建海绵体平滑肌2012.02 Ferretti等人[80] 阴茎手术的组织工程：非细胞和细胞种子合成移植物的比较研究，用于白膜替代2012.06 Orabi等人[81] 无支架的干细胞来源海绵体组织组织工程，用于治疗勃起功能2015.09 Egydio等人[82] 无细胞人包皮外基质作为组织工程支架：体外细胞支持和生物相容性2016.03 Choe等人[84] 自组装纳米纤维水凝胶释放Sonic hedgehog，减少勃起功能障碍模型中的纤维化反应2017.12 Xie等人[83] 使用原代间充质干细胞在体外构建工程海绵体2018.12 Jung等人[88] 使用肝素-聚（乙二醇）-酪胺水凝胶系统在海绵体神经损伤大鼠模型中控制释放双重生长因子，发挥治疗效果2019.03 Haney等人[87] 胰岛素样生长因子-1负载的聚（乳酸-羟基乙酸）微球在双侧海绵体神经损伤大鼠模型中改善勃起功能2020.06 An等人[93] 使用表达HIF-1α的干细胞植入3D打印水凝胶支架，功能性重建受损的海绵体2021.10 Martin等人[14] 使用肽两亲性纳米纤维水凝胶向阴茎和海绵体神经递送Sonic hedgehog蛋白，抑制勃起功能障碍的内在和外在凋亡信号机制2022.03 Liang等人[91] 使用多巴胺热敏水凝胶负载脂肪干细胞来源的外泌体进行阴茎和海绵体注射，治疗勃起功能障碍2022.06 Pepe等人[94] 前列腺癌放疗后使用水凝胶注射和分层放疗治疗勃起功能障碍：我们的56例经验2023.01 Liu等人[63] 使用含有ADSC来源外泌体的可注射热敏水凝胶治疗海绵体神经损伤2023.06 Harke等人[96] 在机器人辅助的根治性前列腺切除术中使用蜘蛛丝重建勃起神经：首次人体可行性分析2024.04 Sulistiawati等人[89] 通过水凝胶形成微针策略和环糊精复合物增强西地那非的生物利用度2024.05 Wang等人[95] 使用含有HIF-1α表达干细胞的3D打印水凝胶支架进行海绵体神经修复2024.10 Deng等人[90] Sonic hedgehog抑制海绵体神经损伤后的阴茎重塑，维持长期正常阴茎形态2024.12 Wang等人[26] 用于勃起功能障碍治疗的磁性软微型机器人2025.02 Wang等人[92] 通过自噬调节治疗勃起功能障碍的线粒体靶向压电纳米系统2025.03 Liang等人[75] 用于靶向修复勃起功能障碍下海绵体神经损伤的负载肽的磁性介孔二氧化硅纳米颗粒2025.08 Wang等人[85] 用于研究阴茎生理和恢复兔子和猪勃起功能的3D打印灌注模型ADSC = 脂肪来源干细胞；ED = 勃起功能障碍。8. 其他8.1.## 神经移植

根治性前列腺切除术在识别海绵体神经血管束、改进神经保护技术以及引入机器人技术方面取得了显著进展。[1,97]人们认为，术后神经移植或神经修复可以促进神经再生和功能重建，同时保护相邻神经的功能，以维持或促进轴突再生。[98,99]动物实验已经证实，多种移植材料（如腓肠神经、生殖股神经、静脉移植物和生物工程移植物）具有促进神经再生和功能恢复的潜力。[100]然而，目前临床研究的结果并不一致。迄今为止最大规模的随机临床试验报告称，单侧腓肠神经移植后男性的勃起功能恢复效果不令人满意。[101]不过，近年来，通过体细胞到自主神经的端侧神经移植技术改善了勃起功能。[99,102]最新的综述也指出，神经移植并没有明显的优势，并强调了对新兴神经移植方法持续研究的必要性。[100]此外，神经移植仍面临许多限制因素，如患者术前状态、合并症、手术技术以及移植物选择等。[100]

### 8.2 免疫调节剂

免疫调节疗法通过调节机体免疫反应并发挥神经保护和再生作用，为治疗海绵体神经损伤引起的勃起功能障碍（CNIED）提供了新的研究方向。其核心机制包括促进淋巴细胞活化、产生抗炎因子（如白细胞介素）以及激活抗氧化和抗凋亡通路，从而保护受损的海绵体神经并促进其再生。[1]尽管现有研究在海绵体神经损伤的动物模型中显示了免疫调节剂的积极作用，但关于免疫调节剂治疗CNIED的临床研究数量相对较少。一项随机、双盲、安慰剂对照的研究使用了他克莫司来预防双侧神经保留根治性前列腺切除术后的勃起功能障碍。[103]然而，结果显示，口服他克莫司与安慰剂组相比，并未显著改善治疗效果。[103]

## 9. 讨论

海绵体神经损伤引起的勃起功能障碍是前列腺癌治疗中常见且难以治疗的并发症，其病理机制涉及多种因素的复杂交互作用，如NO合成的异常、氧化应激、纤维化以及神经再生障碍等。[2,75]传统的5型磷酸二酯酶（PDE5）抑制剂由于依赖于神经完整性和NO通路，治疗效果有限。[26]近年来，再生疗法在治疗CNIED方面取得了突破性进展，其主要优势在于克服了传统对症治疗的局限性，通过多种机制实现了阴茎海绵体的结构修复。[1,2]再生疗法通过促进海绵体神经再生、血管生成、内皮功能改善、抑制纤维化或调节局部微环境来提高阴茎组织功能。[1,21,25,27,28,53,65,77]它还拥有多种治疗策略，可以根据不同的情况灵活选择或联合应用，从而实现勃起功能障碍的长期缓解。[1]再生疗法在性质和优势上存在差异，这决定了它们的临床应用范围。干细胞疗法作为研究最多的再生策略，有充分的研究支持其治疗效果。[28]外泌体疗法虽然在一定程度上牺牲了疗效，但提高了安全性，便于临床转化。[43] platelet-rich plasma (PRP) 成本低且易于获取，适合在术中和临床应用。然而，制备和给药方案的多样性可能会影响其关键功能分子的一致性和浓度。[104]与上述通过多通路调节的疗法不同，小分子和药物疗法针对有限的信号通路，适合作为联合治疗中的辅助手段来增强疗效。[26,75]生物材料和组织工程同样不能单独使用，而是在联合治疗中发挥基础支持作用。[26]非侵入性的低能量物理疗法目前主要作为辅助治疗手段，其治疗效果仍需进一步验证。[21,53]相比之下，神经移植和免疫疗法近期受到的研究关注较少，其再生益处仍在研究中。[1]一些研究关注联合疗法的应用，例如将干细胞与水凝胶或磁性微机器人等生物材料结合使用以提高细胞保留率和活性；[26]将低能量冲击波（Li-ESWT）与药物结合使用以增强NO合成和抗纤维化效果；[55]或将PRP与神经移植结合使用以促进轴突再生效率。[51]不同疗法各有优势，它们不仅能够协同作用，还能通过多靶点调节覆盖CNIED的复杂病理机制，这是未来研究的重要方向。然而，当前的再生疗法研究面临多重挑战。首先，临床转化存在显著瓶颈，大多数疗法仍处于动物实验阶段或小样本临床探索阶段，缺乏多中心、大样本、随机对照试验的验证。此外，即使对于相同的治疗策略，不同中心的具体治疗方案也存在差异，治疗手段需要进一步标准化。[28]其次，机制研究需要深入，一些疗法的核心机制尚未完全明确。难点在于治疗机制的复杂性，例如外泌体的miRNA调节网络能够精确作用于海绵体神经损伤部位，而微能量物理疗法通过多种通路发挥作用，但其核心通路尚未确定。[21,25]这需要借助单细胞测序和蛋白质组学等技术进行进一步分析。但由于不同中心研究的网络通路存在差异，不同通路之间的横向比较不足，核心治疗通路和靶点的选择需要通过合作研究来确定。[70,73]第三，长期安全性仍存疑，例如干细胞的致癌风险、生物材料体内降解产物的影响以及物理疗法造成的长期组织损伤等问题缺乏长期随访数据的支持。[21,76]此外，再生疗法的临床转化还需要解决实际问题。首先是干细胞来源的获取，找到安全、有效、符合伦理要求且易于获取的干细胞来源将有助于推动其临床转化。其次，进一步发展和改进再生疗法方案，简化操作过程并降低治疗成本，将促进其更广泛的临床应用。同时，增加样本量将有助于验证再生疗法的有效性。[1,2,28]值得一提的是，在实现再生疗法临床转化的过程中，包括材料科学在内的多个学科之间的密切合作和相互学习至关重要。医学与工程的跨学科整合将有助于推动再生疗法在临床实践中的应用。

## 9.1 研究的局限性

本研究存在一些局限性。首先，我们纳入的文章绝大多数都是英文论文，对其他语言的文章考虑不足，可能导致总结不全面。其次，由于不同再生疗法使用的实验模型存在差异，以及对治疗效果评估的异质性，本研究缺乏对不同疗法的对比分析。

## 10. 结论

总之，再生疗法在CNIED治疗中的应用研究取得了多方面的突破，显示出巨大的潜力，为长期缓解CNIED提供了可能性。目前，再生疗法在机制研究、临床转化和标准化方面仍面临多重挑战。除进一步优化再生疗法的机制外，研究人员需要积极推动材料科学、信息科学等学科的跨学科整合，逐步推进其临床试验和临床应用，为CNIED患者提供安全、有效且便捷的治疗策略，以实现CNIED的长期缓解。

## 伦理声明

不适用。

## 利益冲突声明

作者声明没有其他利益冲突。

## 资金来源

本文得到了中国国家自然科学基金（项目编号82371633和82571865）、北京市自然科学基金（项目编号7212134）、中央高校基本科研业务费：北京大学临床科学家计划（项目编号BMU2023PYJ H012）以及北京大学第三医院临床队列建设项目C（项目编号BSYDL2024011）的财政支持。

## 作者贡献

ZX：撰写论文和进行研究；ZZ、HL：撰写论文和设计研究方案；ZW：撰写论文和数据分析；YY、SZ、KH：进行研究；YC、QC、TS：撰写论文；MY：数据分析；WT、LZ、EC：设计研究方案。

## 致谢

无。

## 数据可用性

由于本研究过程中未生成或分析任何数据集，因此不适用数据共享的规定。

## AI 使用声明

在撰写本文的过程中，作者仅使用了生成式人工智能工具Doubao（字节跳动，2026年；模型：Doubao-Seed 2.0-Pro；https://www.doubao.com）进行语言辅助，包括语法和风格修正。文章的科学内容、分析和结论均未使用任何生成式人工智能工具生成。作者仔细審查了AI修订后的文本，并对全文负全责。