《Microbiome Research Reports》：New insights into the gut-immune-brain axis: immune mechanisms and therapeutic targets for autism spectrum disorder
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孤独症谱系障碍（autism spectrum disorder, ASD）是一种神经发育障碍，据估计截至2025年，美国每31名儿童中就有1名受到影响。随着患病率上升且缺乏有效的预防或治疗策略，该疾病近年来引起了公众关注。尽管进行了大规模研究，ASD的病因仍
孤独症谱系障碍（autism spectrum disorder, ASD）是一种神经发育障碍，据估计截至2025年，美国每31名儿童中就有1名受到影响。随着患病率上升且缺乏有效的预防或治疗策略，该疾病近年来引起了公众关注。尽管进行了大规模研究，ASD的病因仍存争议。遗传学是ASD的重要因素，涉及多达上千种不同基因，遗传度估计为80%。然而，跨研究和队列的巨大遗传变异表明非遗传因素也对其病因有贡献。其中，ASD患者常被发现拥有独特的肠道微生物特征和免疫表型，这共同形成了ASD中“肠道-免疫-脑轴”的理论。研究人员总结了支持ASD肠道微生物联系、免疫系统作为肠道微生物与ASD中介的证据，探讨了神经免疫相互作用的新范式，并评估了针对该轴的治疗策略，指出未来基于微生物组的疗法应旨在靶向该轴的每一个组分以实现更高的治疗效果。
研究背景与问题
孤独症谱系障碍（autism spectrum disorder, ASD）是一种高患病率的神经发育障碍，其病因复杂，遗传因素虽占重要地位，但大量遗传变异无法完全解释发病机制，提示非遗传因素如肠道微生物和免疫系统可能发挥关键作用。临床观察发现ASD患者常伴随胃肠道（gastrointestinal, GI）疾病和免疫失调，如促炎细胞因子水平升高，这些共病现象促使研究人员提出“肠道-免疫-脑轴”假说。然而，目前关于肠道微生物究竟是ASD的原因还是结果仍存在争议，且缺乏有效的预防和治疗手段。因此，研究人员开展本研究，旨在系统梳理肠道微生物、免疫系统与大脑之间的相互作用机制，探索潜在的治疗靶点。
研究方法概述
研究人员通过综述大量临床和动物模型研究，分析了ASD患者的肠道微生物组成变化、血液代谢物谱差异以及免疫表型特征。关键技术包括无菌（germ-free, GF）小鼠模型用于验证微生物对行为的因果作用、母体免疫激活（maternal immune activation, MIA）小鼠模型模拟孕期炎症诱导ASD、粪菌移植（fecal microbiota transplantation）技术验证微生物群对行为的影响，以及利用基因敲除小鼠模型（如BTBR和Cntnap2敲除小鼠）区分遗传与微生物的作用。此外，研究人员还采用了网络药理学分析和纵向队列研究（涉及205名ASD患者）来追踪代谢通路和免疫调节网络。
研究结果
支持ASD肠道微生物联系的证据
早期临床观察发现ASD患者发生GI疾病的概率是健康个体的2至4倍，且GI症状严重程度与ASD行为症状（如重复行为、社交退缩、易怒和焦虑）呈正相关。ASD患者的肠道微生物呈现失调状态，表现为梭菌属（Clostridium）、链球菌属（Streptococcus）、乳杆菌属（Lactobacillus）和拟杆菌属（Bacteroides）丰度升高，而双歧杆菌属（Bifidobacterium）、阿克曼菌属（Akkermansia）、普雷沃氏菌属（Prevotella）和拟杆菌门（Bacteroidetes）丰度降低，这种模式与炎症性肠道疾病相似。动物实验进一步证实：将ASD患者的粪便微生物移植到GF小鼠中可诱导ASD样行为，表明微生物本身足以驱动表型；而BTBR小鼠在无菌条件下不表现出ASD症状，且接受正常小鼠粪菌移植后可恢复神经典型行为，提示微生物可独立于遗传背景调控行为。代谢组学分析显示ASD患者血液中乳酸、谷氨酸、组氨酸等水平升高，而谷胱甘肽、肌肽等抗炎物质降低，这些代谢变化与肠道微生物产生的神经递质（如多巴胺、血清素、γ-氨基丁酸等）密切相关。
对ASD肠脑理论的批评
尽管支持肠脑理论的数据增多，但批评者指出人类ASD微生物组研究的方法学问题，包括样本量、年龄、种族、地理差异以及测序技术不一致，导致跨区域研究难以找到共享标志物。例如，深圳和莫斯科的ASD队列中分别鉴定出119至130种ASD特异性物种，但仅有两种重叠。此外，ASD患者的饮食偏好（如高碳水化合物、低蛋白、少蔬果）本身即可改变肠道微生物组成，使得因果关系方向不明。
免疫系统作为肠道微生物与ASD的中介
肠道微生物是宿主免疫系统的关键教育者，其产生的短链脂肪酸（short-chain fatty acids, SCFAs）如丁酸和丙酸可促进调节性T细胞（regulatory T cells, Tregs）分化，而乙酸盐可诱导I型干扰素。ASD患者的代谢组学显示抗炎和抗氧化防御通路受损，网络药理学分析揭示微生物代谢物调控的关键基因中，IL-17、IL-6和PI3K/Akt通路受影响最大。ASD患者血浆中促炎细胞因子如干扰素-γ（interferon-γ, IFN-γ）、白细胞介素-1β（interleukin-1β, IL-1β）、IL-6、IL-17、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α, TNF-α）水平升高，死后脑组织中也检测到TNF-α、IL-6等升高。孕期炎症是已知风险因素，MIA小鼠模型中分段丝状细菌（segmented filamentous bacteria, SFB）通过IL-17A直接诱发ASD行为。BTBR小鼠中抑制CD4+ T细胞可减轻神经炎症并恢复正常行为，而肠道屏障通透性直接控制脑内炎症因子水平和行为表现。
神经免疫相互作用的新范式
研究发现细胞因子对脑功能的影响具有双重性：IFN-γ是正常社交行为所必需的，而产前升高的IL-17A在成年期反而可改善社交行为。神经元表达多种细胞因子受体，如基底外侧杏仁核神经元共表达IL-17R和IL-10R，IL-17A增强其兴奋性诱导焦虑样行为，而IL-10则相反。中缝背核的血清素能神经元表达IL-1R1，外周IL-1β和脂多糖通过作用于这些神经元诱导社交回避。近年来的里程碑式研究发现，脑实质中存在大量产生IFN-γ的CD4+ T细胞，定位于穹窿下器、脑干、丘脑和小脑。这些T细胞的功能依赖于肠道微生物：稳态下IFN-γ+ T细胞维持正常觅食行为，但当被SFB激活时，IFN-γ和IL-17A可引发神经炎症和小胶质细胞活化。
总结与结论
尽管ASD的病因不确定性使得建立因果方向困难，但累积的临床和动物数据表明肠道微生物和宿主免疫是ASD发病机制的核心组成部分。重要的是，动物模型证据显示肠道微生物及其代谢物可独立于ASD遗传因素发挥作用。微生物驱动的免疫反应可能通过调节神经炎症连接肠道与大脑。未来基于微生物组的疗法应旨在同时靶向该轴的各个组分（如肠道屏障、代谢物池、免疫细胞和神经炎症），以提高疗效。例如，产SCFAs的酪酸梭菌（Clostridium butyricum）可通过增强肠道屏障和减少促炎细胞因子改善ASD行为；罗伊氏乳杆菌（Lactobacillus reuteri）可诱导抗炎Tregs、减轻神经炎症；长双歧杆菌（Bifidobacterium longum）与合生元组合能改善代谢物谱并降低脑内促炎细胞因子水平。这些临床前研究凸显了基于微生物组的疗法通过调节代谢和免疫来改善ASD行为结局的潜力。
