《MDM Policy & Practice》：Patient and Physician Preferences in Treating Metastatic Melanoma in the United States: A Discrete Choice Experiment
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**摘要**
**背景：** 尽管当前美国国家综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南推荐将免疫疗法用于晚期黑色素瘤，但患者风险-获益特征及治疗属性的差异使治疗选择面临挑战。鉴于这些差异，研究人
**摘要**
**背景：** 尽管当前美国国家综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南推荐将免疫疗法用于晚期黑色素瘤，但患者风险-获益特征及治疗属性的差异使治疗选择面临挑战。鉴于这些差异，研究人员旨在评估患者和医生对晚期黑色素瘤治疗属性的偏好。
**方法：** 这项横断面研究包含两项调查：一项面向自我报告患有不可切除的III期或IV期黑色素瘤的患者，另一项面向治疗医生。采用离散选择实验（discrete choice experiment，DCE）来引出偏好及治疗属性的相对重要性（relative importance，RI），这些属性包括疗效（无进展生存期、总生存期[overall survival，OS]、客观缓解率）、安全性（3/4级治疗相关不良事件[ treatment-related adverse events，TRAEs]、内分泌不良事件、因TRAEs停药）以及给药方案。DCE包含12个任务，每个任务有2个不同水平的选项。两项调查采用相同的DCE，但语言针对各参与群体进行了调整。使用分层贝叶斯模型估计各水平的偏好权重。
**结果：** 共纳入75例患者（平均年龄44.8岁；男性占65%）和75名医生（平均年龄45.5岁；男性占76%）。对两组而言，安全性属性的改善（总体RI，患者：49%；医生：49%）比疗效属性的改善（总体RI，患者：35%；医生：41%）更为重要。两组均愿意接受OS从65%降至55%，以换取3/4级TRAEs发生率从60%降至10%以及因TRAEs停药率从40%降至7%。内分泌不良事件被认为最不重要。
**结论：** 在晚期黑色素瘤一线治疗选择中，当疗效差异较小时，患者和医生均将安全性置于疗效之上。通过引出这两类群体的偏好，本研究确定了各组最看重的治疗属性，并为以患者为中心的治疗建议和获益-风险评估提供了信息。
**亮点**
• 本研究旨在通过包含离散选择实验的横断面调查，评估患者和医生对晚期黑色素瘤已批准治疗的偏好。
• 在晚期黑色素瘤初始治疗选择中，当疗效差异较小时，患者和医生均重视安全性甚于疗效。
• 通过引出患者和医生的偏好，本研究结果为以患者为中心的治疗规划提供了信息。
**论文解读：转移性黑色素瘤治疗中患者与医生偏好的离散选择实验研究**
**一、研究背景与问题**
在美国，黑色素瘤是第五大常见癌症类型，2024年预计新发病例约100,640例，死亡约8,290例。免疫疗法（靶向免疫检查点）和靶向治疗的出现，显著改变了晚期黑色素瘤的治疗、管理和预后。研究表明，伊匹木单抗（ipilimumab，抗细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4）联合纳武利尤单抗（nivolumab，抗程序性细胞死亡蛋白）治疗的中位总生存期（OS）约为72个月，黑色素瘤特异性生存期（MSS）超过120个月。RELATIVITY-047 2/3期试验显示，纳武利尤单抗联合relatlimab（淋巴细胞激活基因-3抑制剂）较纳武利尤单抗单药延长了无进展生存期（PFS）。尽管伊匹木单抗联合纳武利尤单抗与纳武利尤单抗联合relatlimab尚无直接头对头比较，但间接治疗比较提示二者疗效可能相似，且后者治疗相关不良事件（TRAEs）发生率更低。对于BRAF突变黑色素瘤，DREAMseq试验显示以纳武利尤单抗联合伊匹木单抗起始的治疗序列2年OS为72%，优于BRAF/MEK抑制剂的52%。美国国家综合癌症网络（NCCN）指南推荐这些联合免疫疗法，但未指定晚期黑色素瘤的首选一线治疗。鉴于各免疫联合方案在疗效、安全性、给药方案上存在差异，临床医生需要了解患者和医生对治疗属性的偏好，以指导个体化治疗决策。目前关于患者和医生在当前可及免疫疗法之间选择的偏好证据有限，因此有必要开展离散选择实验（DCE）来量化这些偏好。
**二、研究设计与方法概述**
这是一项在美国开展的在线横断面、非干预性DCE研究，于2023年11月7日至2024年1月30日期间通过多渠道便利抽样招募不可切除III期或IV期黑色素瘤患者和治疗医生。研究遵循国际药物经济学与结果研究学会（ISPOR）联合分析良好研究规范。通过文献综述和概念引出访谈确定7个关键治疗属性：24个月PFS、24个月OS、24个月客观缓解率（ORR）、3/4级TRAEs、内分泌不良事件、因TRAEs停药、给药方案。DCE采用全轮廓正交平衡设计，包含12个选择任务，每任务2个方案。分层贝叶斯模型用于估计偏好权重，计算各属性相对重要性（RI）。患者问卷要求参与者回忆初诊时情景，医生问卷则询问对BRAF野生型不可切除或转移性黑色素瘤患者的处方偏好。共纳入75例患者和75名医生。
**三、主要研究结果**
**1. 患者和医生的人口学与临床特征**
75例患者中，男性占65%，白人占88%，平均年龄44.8岁。57%为不可切除III期，37%为IV期，6%同时报告III期和IV期。最常见的黑色素瘤亚型为非肢端皮肤型（51%），其次为肢端皮肤型（28%）。患者最常接受的治疗包括帕博利珠单抗（36%）、纳武利尤单抗+伊匹木单抗（33%）、纳武利尤单抗+relatlimab（24%）。75名医生中，男性占76%，平均年龄45.5岁，平均从业12.9年，60%以肿瘤内科为主要专业。过去6个月内，医生最常处方的一线全身治疗为纳武利尤单抗+伊匹木单抗，其次为纳武利尤单抗+relatlimab。
**2. 患者和医生最重视的治疗属性**
对患者而言，RI结果显示降低3/4级TRAEs风险是最重要属性（平均[SE]：22%[1.2]），其次为因TRAEs停药（18%[1.2]）、给药方案（15%[1.1]）、24个月ORR（14%[1.0]）、24个月OS（11%[0.9]），最不重要的是24个月PFS（10%[0.9]）和内分泌不良事件（9%[0.9]）。对医生而言，因TRAEs停药是最重要属性（25%[1.4]），其次为24个月OS（21%[1.7]）、3/4级TRAEs（20%[1.0]）、24个月PFS（12%[1.0]）、给药方案（10%[0.7]），最不重要的是24个月ORR（7%[0.6]）和内分泌不良事件（4%[0.4]）。综合来看，患者和医生对安全性属性组合的总体RI均为49%，高于疗效属性组合（患者35%，医生41%）。给药方案对患者是第三重要属性，对医生则属于最不重要属性之一。
**3. 患者和医生的治疗属性权衡**
患者的属性水平偏好权重分析显示，3/4级TRAEs的权重差异最大：10%严重副作用水平（均值0.55）与60%水平（均值-0.31）的权重差为0.86。患者愿意接受OS从65%降至55%，以换取3/4级TRAEs从60%降至10%。医生的属性水平差异更为显著，所有属性水平均显著影响治疗偏好。医生对24个月OS 65%（均值1.37）和因TRAEs停药率7%（均值1.37）赋予最高偏好，其次为3/4级TRAEs 10%（均值1.21）。医生愿意接受OS从65%降至55%（权重差2.74），以换取因TRAEs停药率从40%降至7%（权重差3.12）。给药方案和内分泌不良事件在两组中的水平内差异均较小。
**4. 患者和医生对OS与MSS重要性的总体评价**
在患者中，OS重要性高于MSS（43% vs 37%），29%认为OS“更重要”，13%认为“重要得多”；12%认为MSS“重要得多”，25%认为“更重要”，20%认为两者同等重要，87%的患者报告医生曾与其讨论过MSS。在医生中，OS重要性同样高于MSS（59% vs 32%），36%认为OS“更重要”，23%认为“重要得多”；11%认为MSS“重要得多”，21%认为“更重要”，9%认为两者同等重要。过去6个月内，33%的医生报告“有时”与患者讨论MSS，33%“经常”，7%“总是”。亚组分析显示，除医生DCE RI亚组中对24个月OS和因TRAEs停药的偏好显著外，其余亚组偏好权重无显著差异。
**四、讨论与结论总结**
研究发现，在疗效差异较小时，患者和医生均将安全性置于疗效之上，这与既往部分DCE研究结果不同，可能因既往研究未纳入停药相关安全性属性。内分泌不良事件在两组中均被认为最不重要，可能与治疗前宣教及医生对不良事件管理能力的认知有关。患者对给药方案的重视程度高于医生，反映了治疗给药过程对患者时间、经济和心理负担的影响，而医生更关注治疗结局。本研究表明，将患者偏好纳入治疗决策有助于促进以患者为中心的共享决策，改善治疗依从性和满意度。政策制定者应考虑将患者偏好纳入覆盖决策。研究的局限性包括假设性选择情景、样本量较小、自我报告偏倚、以及在线招募可能选择年轻患者等。研究结论指出，在晚期黑色素瘤治疗中，当疗效差异较小时，患者和医生均优先考虑最小化不良事件风险；这些发现提示患者和医生重视具有良好风险-获益特征的有效免疫治疗方案，可为治疗咨询、共享决策和指南制定提供参考。
