《Journal of International Medical Research》：Assessing the effects of supplementation of vitamins on schizophrenia using Mendelian randomization analysis
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专业摘要翻译：
目的：维生素对人类健康和疾病预防至关重要，在维持大脑功能和心理健康方面发挥重要作用，尤其是在精神分裂症（schizophrenia, SZ）患者中。本研究旨在评估预测多种维生素摄入的遗传特征对精神分裂症风险的潜在影响。
方法：采用双样本孟德尔随
专业摘要翻译：
目的：维生素对人类健康和疾病预防至关重要，在维持大脑功能和心理健康方面发挥重要作用，尤其是在精神分裂症（schizophrenia, SZ）患者中。本研究旨在评估预测多种维生素摄入的遗传特征对精神分裂症风险的潜在影响。
方法：采用双样本孟德尔随机化（two-sample Mendelian randomization, TSMR）分析，评估七种维生素（维生素A–E、复合维生素和叶酸）摄入对精神分裂症的潜在因果效应。以精神分裂症的全基因组关联研究（genome-wide association study, GWAS）数据集作为结局。加权中位数法（weighted median）、孟德尔随机化-Egger回归（MR-Egger）、留一法（leave-one-out）分析以及孟德尔随机化多效性残差和异常值检验（MR pleiotropy residual sum and outlier, MR-PRESSO）作为补充方法进行敏感性评估。
结果：研究结果发现，促进叶酸补充摄入的遗传特征（比值比（odds ratio, OR）= 0.00，95%置信区间（confidence interval, CI）：0.00?0.12，p = 3.56E-3）、维生素C（OR = 0.09，95% CI：0.01?0.68，p = 0.019）、维生素D（OR = 0.04，95% CI：0.01?0.26，p = 6.48E-4）和维生素E（OR = 0.02，95% CI：0.00?0.88，p = 0.043）与精神分裂症风险降低相关。
结论：本研究揭示了维生素补充剂对精神分裂症的潜在影响，为基于维生素的精神分裂症辅助治疗提供了证据。
论文解读文章
一、研究背景与意义
精神分裂症（schizophrenia, SZ）是一种重大且严重的精神障碍，全球时点患病率估计为0.28%–0.30%，终生患病率约为0.62%。1990年至2021年间，全球青少年精神障碍疾病负担显著增加，SZ在所有三级病因（173种疾病）中疾病负担排名第28位。SZ患者的预期寿命比普通人群短9年，整体治疗效果不佳，生活质量相对较低。一项在沙特阿拉伯进行的SZ治疗结局研究显示，治疗后仅4.8%的患者达到完全缓解，11.9%部分缓解，33.3%中度缓解，50%无改善。SZ的病因尚不明确，但已有证据表明遗传因素、早期环境影响和社会因素均发挥作用。双胞胎和家族研究中，SZ的遗传度估计为80%。
严重精神疾病患者常表现出不健康习惯的高发生率，食欲波动和强烈的食物偏好是这些疾病的核心特征，常与不良营养选择相关，营养缺乏包括维生素缺乏十分常见。精神障碍患者中最普遍的缺乏包括omega-3脂肪酸、B族维生素、矿物质和某些神经递质氨基酸前体。维生素和矿物质对人体至关重要，通过支持基本细胞功能影响认知和心理过程，具体涉及能量代谢、DNA合成、氧气运输和神经细胞支持，这些对大脑功能至关重要。例如，在中国有认知健康的老年人群中，膳食硫胺素摄入与认知衰退之间存在J形关系，转折点为每天0.68毫克，当膳食硫胺素摄入在每天0.60至1.00毫克之间时风险最低。Fang等人利用孟德尔随机化（Mendelian randomization, MR）提供了维生素C、镁和硒在焦虑风险中因果保护作用的遗传证据，支持针对焦虑表型的营养干预策略。
尽管已发现某些维生素与SZ相关，但很少有研究能够解释因果关系。MR能够利用遗传变异作为假定风险因素的工具变量（instrumental variable, IV）来推断因果关系。MR依赖于全基因组关联研究（genome-wide association study, GWAS）的汇总统计数据，推断每种暴露与相应结局之间的关联。研究人员已利用MR揭示了肠道微生物群、循环脂质代谢物与精神分裂症之间的因果关系。还有研究发现促进钙摄入会增加2型糖尿病风险。这些研究表明MR有助于研究体内某些物质与疾病之间的因果关联，可能为疾病的开发或治疗提供基础和指导。此前MR研究已确定了一些与包括SZ在内的精神障碍相关的因素，如循环代谢物、教育、智力和收入。本研究使用双样本孟德尔随机化（two-sample Mendelian randomization, TSMR）分析，探索特定维生素补充摄入遗传组分对SZ的因果效应。
二、研究设计与关键方法
研究人员分析了来自精神病学基因组学联盟的SZ结局GWAS数据（N = 150,064；36,989例病例和113,075例对照）。七种暴露的汇总数据来自MRC综合流行病学单位开放GWAS项目。维生素A队列包含8,863例病例和451,488例对照；维生素B队列包含19,395例病例和440,956例对照；维生素C队列包含39,880例病例和420,471例对照；维生素D队列包含17,879例病例和442,472例对照；维生素E队列包含13,548例病例和446,803例对照；复合维生素队列包含99,624例病例和360,727例对照；叶酸队列包含10,049例病例和450,302例对照。所有受试者均为欧洲血统。
TSMR分析使用R包"TwoSampleMR"（版本0.5.6），整合三种互补方法：逆方差加权（inverse variance weighted, IVW）、加权中位数和MR-Egger。IVW模型是主要的TSMR方法，假设截距为零，通过固定效应荟萃分析提供一致的因果估计。加权中位数、MR-Egger、留一法分析和MR多效性残差和异常值检验（MR pleiotropy residual sum and outlier, MR-PRESSO）作为补充方法评估敏感性。研究人员选择p < 1 × 10??的略宽松阈值的单核苷酸多态性（single-nucleotide polymorphism, SNP）作为IV，通过1000 Genomes计划第三阶段（EUR）数据在10 Mb窗口内应用r2截断值0.001进行精简，确保SNP不存在于结局数据集中，并排除回文等位基因和中等频率的SNP。
三、主要研究结果
因果效应分析结果：TSMR分析显示，促进叶酸补充摄入的遗传特征（比值比（odds ratio, OR）= 0.00，95%置信区间（confidence interval, CI）：0.00?0.12，p = 3.56E-3）、维生素C（OR = 0.09，95% CI：0.01?0.68，p = 0.019）、维生素D（OR = 0.04，95% CI：0.01?0.26，p = 6.48E-4）和维生素E（OR = 0.02，95% CI：0.00?0.88，p = 0.043）与SZ风险降低相关。区间未跨越1.0，表明具有统计学显著的保护性关联。当应用常规流行病学效应量阈值时，OR < 0.3代表强到极强的保护效应。未发现维生素A、维生素B或复合维生素与SZ风险之间存在关联。
敏感性分析结果：通过比较各种MR技术收集的结果，因果效应估计显示观察到的趋势基本一致。MR-Egger模型结果中未发现水平多效性的迹象。MR-PRESSO检验未发现可能的异常值证据。此外，留一法确认单个SNP未影响大多数维生素的因果关联，但复合维生素和维生素B除外，这支持了大多数结果相对稳健的结论。然而，部分Cochran's Q检验和I2统计量提示效应估计之间存在异质性。
四、讨论与结论
叶酸与SZ：叶酸在DNA合成、一碳代谢和同型半胱氨酸-蛋氨酸转换机制中发挥重要作用，通过亚甲基四氢叶酸还原酶（methylenetetrahydrofolate reductase, MTHFR）实现。大量研究表明MTHFR基因C677T多态性水平与SZ风险相关。荟萃分析表明，与CC野生型和CT杂合基因型相比，TT纯合子个体患SZ的风险最大。叶酸缺乏与SZ相关，抗精神病药物可能对改善中国汉族成年SZ患者血清叶酸水平有积极作用。随机双盲研究中，MTHFR基因多态性状态显著调节血清叶酸水平变化与SZ阴性症状之间的关系。叶酸和维生素B12联合补充倾向于改善SZ阴性症状，对阳性症状无显著影响。对于携带至少一个MTHFR C677T多态性T等位基因的个体，阴性症状更可能随着血清叶酸水平升高而改善。甲基叶酸治疗通过增强工作记忆任务期间的失活、引起边缘系统连接性变化和增加皮质厚度，有助于双侧腹内侧前额叶功能的临床改善。
维生素C与SZ：维生素C（抗坏血酸）作为神经保护化合物，在大脑中高度浓缩，调节神经元和突触功能，增强多巴胺介导的行为效应。小脑中OGFOD2基因（维生素C的靶点）高表达水平与SZ风险降低相关。研究发现SZ患者的维生素C水平低于正常对照，基线维生素C水平越高，阴性症状改善越明显。Supp等人发现维生素C补充可减轻氯胺酮诱导动物模型中的精神分裂症样症状，如防止运动感觉丧失。
维生素E与SZ：维生素E是必需的脂溶性抗氧化剂，清除过氧化氢自由基，在防止氧化损伤和保护神经组织方面发挥重要作用。精神病患者中维生素E降低似乎与SZ抗氧化防御减弱一致。维生素E耗竭也与终生精神病症状相关。维生素E和D被认为是"神经活性维生素"，即具有独立于来源调节神经活动能力的维生素，其浓度降低可能产生体内氧化应激失衡，对神经系统造成各种病理损伤。
维生素D与SZ：遗传证据表明维生素D可能影响大脑特定区域的皮质厚度，并介导精神障碍患者皮质中观察到的结构变化。维生素D受体编码基因和其他与维生素D加工和信号传导相关的基因（如CYP27B1）在大脑中广泛表达。系统综述表明维生素D缺乏可对神经发育产生负面影响并增加患SZ的风险。新生儿维生素D缺乏与SZ风险增加相关，对易感人群孕妇和/或后代补充维生素D可能随后降低SZ发病率。大规模非重叠GWAS证明SZ和维生素D具有相同的遗传结构，表明常见遗传变异可能解释SZ和维生素D缺乏的共存。Rong等人发现25-羟基维生素D（25-hydroxyvitamin D, 25OHD）水平与SZ之间存在显著负相关，双向MR分析支持25OHD水平对SZ的因果效应。维生素D缺乏可能通过减少神经元周围网络，增加自发性皮层伽马波段振荡并减少诱发皮层伽马波段振荡，从而加重SZ认知症状。维生素D替代疗法改善25OHD缺乏可改善SZ患者的总注意力广度和阳性和阴性症状。在氯氮平治疗的SZ患者中，高维生素D水平与较低血清促炎细胞因子IL-6水平相关，表明维生素D在氯氮平维持治疗的难治性SZ患者中具有免疫调节作用。
研究局限性：MR分析可能易受干扰，需谨慎解读研究结果。由于补充维生素暴露的全基因组显著SNP（p < 5 × 10??）数量相对较少，研究人员不得不选择p < 1 × 10??的宽松阈值IV。MR分析结果可能受弱工具、血统限制和行为混杂影响。叶酸和维生素E极低的OR值可能确实是由于弱工具偏倚或数值不稳定性所致。分析仅限于欧洲血统个体，研究结果推广到其他人群可能受限。尽管多种敏感性分析支持因果估计的稳定性，但建议在解读极端效应量时保持谨慎，应强调点估计和95% CI而非仅关注OR值。
研究结论：本研究为促进叶酸、维生素C、维生素D和维生素E补充摄入的遗传组分在降低SZ风险中的因果效应提供了有力证据。研究人员期望这些发现将进一步指导对先前未发现关联的研究，并为公共卫生决策提供新视角。
